IV. Научное обоснование. Седативные препараты и анальгетики

 

Седативные препараты и анальгетики

 

Только одно исследование, соответствующее предопределенным критериям включения для этого раздела обеспечивает доказательную базу для рекомендаций по седативным препаратам и анальгетикам. В 1999 году Kelly и соавт. выполнили двойное слепое, рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), сравнивающее множественные конечные результаты у пациентов, получавших либо пропофол, либо сульфат морфина. Пропофол стал широко используемым нейроседативным препаратом, поскольку этот седативно-гипнотический анестетик имеет быстрое начало и короткую продолжительность действия. Кроме того, как было показано, пропофол снижает церебральный метаболизм и потребление кислорода головным мозгом и таким образом имеет предполагаемый нейропротекторный эффект. Несколько исследований не нашли значительных статистических или клинических изменений АДср или ВЧД при инфузии пропофола, но они полагают, что после нескольких часов дозирования ВДЧ может немного снижаться (в среднем на 2,1 мм рт ст).

Первичной конечной изучаемой точкой в исследовании Kelly и соавт. (12) было определение безопасности лекарственного средства, но они также оценивали клинически значимые конечные результаты, включающие в себя контроль ВЧД, ЦПД, терапевтический уровень интенсивности (TIL) для контроля ВЧД/ЦПД, 6-ти месячные неврологические результаты и связанные с лечением побочные эффекты. Шестьдесят пять пациентов с оценкой по ШКГ 3-12 были случайным образом разделены на группу, в которой пациенты получали морфина сульфата (средняя скорость инфузии 1,3 ± 0,3 мг/час) и группу, в которой пациенты получали пропофол (средняя скорость инфузии 55 ± 42 мкг/кг/мин). Двадцать три пациента были исключены из анализа по различным причинам, после чего в группе пропофола остались 23 человека и 19 в группе морфина. Ежедневно средние уровни ВЧД и ЦПД были сходными в этих двух группах; однако, на третий день ВЧД было ниже в группе пропофола (p <0.05) и TIL в целом был более высоким в группе морфина.

Не было значительных различий в летальности или оценке по шкале исходов Глазго между группами. Благоприятные неврологические результаты, по шкале исходов Глазго, встречались у 52,5% леченных пропофолом пациентов, по сравнению с 47,4% у пациентов, получавших морфин, а уровни летальности составили 17,4% и 21,1%, соответственно. В post-hoc анализе авторы сравнили исходы у пациентов, получавщих «высокие дозы» пропофола (общая доза > 100 мг/кг за 48 часов) и «низкие дозы» пропофола. Хотя не было выявлено значительных различий по уровням ВЧД/ЦПД между группами, отмечалась значительная разница в неврологическом исходе: при использовании высоких доз, благоприятный результат наблюдался в 70% случаях, против 38,5% при использовании низких доз (p < 0,05).

В последующем значительно возросла обеспокоенность относительно безопасности инфузии пропофола в больших дозах. Синдром Инфузии Пропофола впервые был обнаружен у детей, но может также встречаться у взрослых. Общие клинические проявления включают в себя гиперкалиемию, гепатомегалию, липидемию, метаболический ацидоз, сердечную недостаточность, рабдомиолиз и почечную недостаточность, приводящие к смерти. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность при использовании доз более 5 мг/кг/час или при использовании любой дозы в течение более чем 48 часов у взрослых с критическими состояниями (11).

Следующая секция содержит информацию о седативных препаратах и анальгетиках из небольших исследований, которые не обеспечивают доказательную базу для рекомендаций.

Наиболее широко используемым наркотическим препаратом в при неостложных состояниях был морфина сульфат. Ограниченное количество исследований свидетельствует о высоком уровне анальгетической эффективности и безопасности в этих условиях, однако морфин обеспечивает минимальный, если какой-нибудь вообще седативный эффект, кроме того, при его использовании чрезвычайно распространена тахифилаксия, что приводит к постоянной потребности в увеличении дозы и длительном периоде отмены при прекращении терапии. По меньшей мере, в одном исследовании было продемонстрировано значительное «рикошетное» увеличение мозгового кровотока и ВЧД при фармакологической отмене морфина.

Синтетические наркотические препараты с ускоренным метаболизмом, фентанил и суфентанил, стали все более и более популярны из-за их короткой продолжительности действия. Однако, многочисленные исследования показали умеренное, но заметное увеличение ВЧД при их использовании (1,20). DeNadal и соавт. показали значительное падение среднего АД и подъем ВЧД (p < 0.05) продолжительностью до 1 часа после однократной болюсной дозы фентанила (2 мкг/кг) у 30 пациентов с тяжелой ЧМТ. У пациентов с сохраненной ауторегуляцией наблюдалось наибольшее увеличение ВЧД (6).

Одно исследование показало, что медленное, титруемое назначение фентанила и суфентанила может минимизировать повышение ВЧД (14). Таким образом, использование синтетических наркотиков должно проводиться с осторожностью в отношении потенциально гемодинамически нестабильных пациентов и пациентов с низким внутричерепным комплайнсом. Не было найдено исследований, оценивающих эффект продолжительного использования этих средств на ВЧД или гемодинамику. После продленного использования этих средств могут возникнуть тахифилаксия и симптом отмены.

Традиционно бензодиазепины в популяции пациентов с ЧМТ предпочитали не использовать из-за нейродепрессивного эффекта и длительной продолжительности действия. Однако мидазолам получил широкую популярность в нейрохирургических отделениях интенсивной терапии, особенно для контроля ажитации, связанной с проведением искусственной вентиляции. Papazian и соавт. изучили 12 пациентов с оценкой по ШКГ < 6 баллов, которым болюсно вводился мидазолам в дозе 0,15 мг/кг. У всех пациентов исходное ВЧД было < 18 мм рт ст. Было замечено снижение среднего АД вплоть до 50% от исходного (p<0.0001) у 33% пациентов со значительным и длительным подъемом ВЧД, и отмечался сходный процент длительным снижением церебрального перфузионного давления (ЦПД) ниже 50 мм рт ст (p<0.0001) (17). Тем не менее, при использовании препарата также должны соблюдаться меры осторожности. Необходимо использовать болюс-тест 2 мг чтобы удостовериться в эффективности и системном ответе перед назначением продленной инфузии. Если необходимо, эффекты мидазолама можно обратить с помощью флумазенила.

 

 

Барбитураты

 

Есть три рандомизированных контролируемых исследования по использованию барбитуратов при тяжелой ЧМТ.

Профилактическое использование барбитуратов. В двух РКИ исследовалось раннее, профилактическое назначение барбитуратов и ни одно не показало значительных клинических улучшений при использовании этой практики. В 1984 г. Schwartz и соавт. сравнили барбитураты и маннитол в качестве стартовой терапии, при повышенном ВЧД и не нашли улучшений в исходах, однако отметили, что в тех случаях, когда имело место диффузное аксональное повреждение, пациенты, которые получали барбитураты имели намного более тяжелое течение (21). Пациенты с повышением ВЧД более 25 мм рт ст в течение более 15 минут были случайным образом распределены в группы лечения пентобарбиталом или маннитолом. У пациентов, которым выполнялось хирургическое удаление внутричерепного патологического объема, смертность составила 40% и 43% соответственно. Однако у пациентов с диффузным аксональным повреждением смертность в группе пентобарбитала была 77%, по сравнению с 41%, у пациентов получавших маннитол. Дополнительно авторы отметили значительное снижение ЦДП в группе, получающей пентобарбитал.

В 1985 г. Ward и др. сообщили о результатах РКИ по использованию пентобарбитала у 53 пациентов последовательной выборки с острой внутримозговой гематомой или тех, у кого моторный ответ был на уровне не выше патологического сгибания или разгибания (22). Не было отмечено значительных различий исходов через год по шкале исходов Глазго между пациентами, получавшими терапию и контрольной группой, в то время как шестеро больных в каждой группе умерли от неконтролируемого ВЧД. Нежелательный побочный эффект – гипотензия (АД сист < 80 мм рт ст) отмечался у 54 % пациентов, получавших барбитураты, по сравнению с 7% в контрольной группе (p<0.001).

 

Рефрактерная внутричерепная гипертензия. В 1988 г. Eisenberg и соавт. сообщили результаты пятицентрового РКИ по лечению большими дозами барбитуратов труднокорригируемого подъема ВЧД у пациентов с оценкой по ШКГ 4-8 баллов (7). Контроль ВЧД был первичной целью исследования, хотя летальность также оценивалась. Пациенты были случайным образом распределены в группы для лечения барбитуратами, когда стандартная традиционная терапия была неэффективной.

Пациенты в контрольной группе были выборочно переведены на лечение барбитуратами при определенных уровнях «неэффективной терапии ВЧД». Было включено 36 пациентов в контрольную и 32 в исследуемую группы, хотя 32 пациента в контрольной группе в конечном счете были переведены в группу получающих барбитураты. Вероятность контроля ВЧД была в два раза выше при лечении барбитуратами и в четыре раза больше при изменении дозы до уровня «сердечно-сосудистых осложнений». Вероятность выживания через 1 месяц у отвечающих на терапию барбитуратами была 92%, по сравнению с 17% среди не ответивших. Среди всех летальных исходов, 80% было связано с рефрактерным ВЧД. К 6 месяцам 36% ответивших и 90% не ответивших на терапию пациентов имели вегетативное состояние или умерли. Из-за особенностей дизайна исследования, эффекты лечения барбитуратами на какие-либо показатели исхода, кроме летальности, не могут быть окончательно определены. Кроме того, при сравнении не перемещенных в другую группу пациентов контрольной группы (n=10) с пациентами изначально рандомизированными для получения барбитуратов, эффект на летальность был потерян: 100% выживших против 97,7% в группе барбитуратов.

Были изучены также сердечные «осложнения» до рандомизации и, по всей видимости, они имели существенное значение для барбитуровой терапии и показателей исходов. Среди пациентов, имевших гипотензию до рандомизации, контроль ВЧД, как и при помощи барбитуратов, так и посредством традиционного лечения имел одинаковые шансы на успех (24% против 29%).

Необходимо принять во внимание, что все РКИ по лечению барбитуратами проводились, в то время, когда наилучшими доступными средствами для лечения тяжелой ЧМТ являлись продленная профилактическая гипервентиляция, ограничение жидкости и стероиды.

 

Систематичный обзор РКИ по использованию барбитуратов. В 1999 и 2004 гг. Кохрейновская Группа по Травме выполнила систематичный обзор трех РКИ по использованию барбитуратов (19). Во всех этих трех исследованиях летальность была исследуемым показателем исхода и объединенный относительный риск смерти был 1.09 (95% ДИ 0.81-1.47). В двух исследованиях, использующих шкалу исходов Глазго, объединенный относительный риск для неблагоприятного неврологического исхода был 1.15 (95% ДИ 0.81 – 1.64). В двух исследованиях, изучающих эффект на ВЧД, относительный риск для рефрактерного ВЧД при использовании барбитуровой терапии был 0.81 (95% ДИ 0.62 – 1.06). В двух исследованиях, изучающих возникновение гипотензии, отмечалось значительное увеличение частоты развития гипотензии среди пациентов, получавших барбитураты (RR = 1.80, 95% ДИ 1.19 – 2.70).

Таким образом, Кохрейновская группа сделала заключение: «Нет доказательств, что лечение барбитуратами пациентов с острой тяжелой травмой головы улучшает исходы. Барбитураты приводят к падению артериального давления у одного из четырех леченых пациентов. Гипотензивный эффект барбитуратов нивелирует любой снижающий ВЧД эффект на церебральное перфузионное давление».

 

 

Терапевтические режимы

 

Седативные препараты и анальгетики. Таблица 1 представляет общие рекомендации по дозировке, если принято решение об использовании этих препаратов.

 

 

Таблица 1. Режимы дозировки для анальгетиков и седативных препаратов

Морфина сульфат	4 мг/час в виде продленной инфузии Титровать при необходимости Эффект обратим при помощи narcan
Мидазолам	2 мг тест доза 2-4 мг/час продленная инфузия Эффект обратим при помощи флумазенила
Фентанил	2 мкг/кг тест доза 2-5 мкг/кг/час продленная инфузия
Суфентанил	10-30 мкг тест болюс 0,05-2 мкг/кг продленная инфузия
Пропофол	0,5 мг/кг тест болюс 20-75 мкг/кг/мин продленная инфузия (не превышать 5 мг/кг/час)

 

Барбитураты. Было предложено значительное количество терапевтических режимов с использованием пентобарбитала, и во всех требовалась нагрузочная доза с последующей поддерживающей инфузией. Eisenberg в своем РКИ (7) использовал следующий протокол:

 

Нагрузочная доза 10 мг/кг за 30 мин; 5 мг/кг каждый час × 3 дозы

Поддержание 1 мг/кг/час

 

Даже учитывая тот факт, что целью лечения было достижение уровня пентобарбитала в плазме в пределах 3 – 4 мг%, доступная фармакологическая литература свидетельствует о слабой корреляции между плазменными уровнями, терапевтическим положительным эффектом и системными осложнениями. Наиболее надежный вид мониторинга – электроэнцефалографический паттерн – подавление активности («burst suppression»). Наибольшее снижение метаболизма головного мозга и церебрального кровотока возникает при достижении подавлении активности по ЭЭГ («burst suppression»).