Медико-генетическое консультирование можно разделить на три этапа.
Первый этап — это уточнение диагноза заболевания. В ряде случаев точный диагноз заболевания может быть установлен уже перед направлением в МГЦ. Это бывает возможно в случае хорошо изученной или часто встречающейся патологии (гемофилия, сахарный диабет и др.). Однако чаще больных направляют в консультацию для установления диагноза. Так, рождение ребенка с множественными пороками развития может явиться результатом эмбрио- или фетопатии, следствием нарушения кариотипа или результатом мультифакториальной патологии. В этом случае правильный диагноз может быть поставлен только после тщательного анализа родословной, обследования пробанда и его родственников, применения цитогенетического и других специальных методов исследования.
Второй этап — определение генетического прогноза для потомства. Установив диагноз наследственного заболевания, закономерности его передачи в семье и определив, является ли данная патология следствием новой мутации или возникла как результат скрытого носительства патологической мутации на генном или хромосомном уровне, производится расчет повторного риска рождения больного ребенка в семье. Это входит в функции врача-генетика.
Генетический риск выражает вероятность появления определенной аномалии, у обратившегося за консультацией или его потомков, и определяется двумя способами: либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных.
При хромосомных болезнях, вызванных числовыми аномалиями хромосом, вероятность повторного рождения больного ребенка в семье крайне мала (не превышает 1 %), если известно, что ни у одного из родителей нет хромосомной аномалии, а также отсутствуют другие факторы риска (например, возраст матери). Прогноз для потомства в семье, в которой родился ребенок с транслокационной формой болезни Дауна, неблагоприятен. В таком случае необходимо определить кариотип у обоих родителей, установить, кто является носителем сбалансированной транслокации, и только после этого определить повторный риск рождения ребенка с болезнью Дауна. Так, при транслокации 14/21 риск для потомства равен 10 %, если носитель транслокации мать, и 2,5%, если носитель отец. При транслокации 21-й хромосомы на ее гомолог риск повторного рождения больного ребенка составляет 100 % независимо от того, отец или мать несут эту транслокацию.
Прогнозирование потомства неразрывно связано с диагностикой в семьях гетерозиготных носителей патологического гена. Выявление гетерозиготных носителей особенно важно в случаях патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования, в семьях, отягощенных заболеваниями, сцепленными с Х-хромосомой; при кровнородственных браках.
В некоторых случаях, носительство можно установить уже при анализе родословной. Например, если у отца женщины имеется рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой (гемофилия, миопатия Дюшенна и др.), то такая женщина со 100 % вероятностью гетерозиготна по этому гену и риск заболевания для ее сыновей равен 50 %. При заболеваниях с аутосомно-рецессивным типом наследования родители больного и его будущие дети также являются гетерозиготными носителями данного гена. При аутосомно-доминантном наследовании с неполной пенетрантностью носителями патологического гена являются все лица, имеющие больных детей и больных родителей одновременно.
Если гетерозиготность является вероятностной на основании генеалогического анализа, можно воспользоваться клиническими и биохимическими методами. Так, повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови матери или сестер больного псевдогипертрофической формой миопатии Дюшенна указывает на гетерозиготность по гену миопатии. Снижение в сыворотке крови у сестер или матери больного гемофилией уровня антигемофильного глобулина может явиться вполне убедительным доказательством наличия гетерозиготного носительства гена гемофилии. В некоторых случаях при выявлении гетерозиготных носителей патологического гена необходимо обращать внимание на «малые» клинические признаки основного заболевания.
Например, женщины-гетерозиготы по гену миопатии Дюшенна часто жалуются на небольшую слабость в ногах и быструю утомляемость; при носительстве гена гемофилии можно выявить в анамнезе легкую или умеренную тенденцию к кровоточивости.
В настоящее время для ряда наследственных заболеваний возможна ДНК-диагностика гетерозиготных носителей патологического гена.
Если гетерозиготный носитель вступает в брак, то следует определить вероятность гетерозиготности будущего супруга (супруги) и информировать семью о риске рождения у них больного ребенка. Гетерозиготным носителям также рекомендуется избегать родственных браков, поскольку в таких случаях увеличивается риск рождения больного ребенка.
На третьем, заключительном этапе консультирования обратившихся за консультацией в МГЦ знакомят с генетическим прогнозом для потомства, то есть с величиной риска рождения больного ребенка, и дают им соответствующие рекомендации.
Генетический риск до 5 % расценивается как низкий и не является противопоказанием к продолжению деторождения. Риск от 6 до 20 % принято считать средним. В этом случае рекомендации относительно планирования дальнейших беременностей зависят от тяжести наследственного или врожденного заболевания и возможности его пренатальной диагностики. Генетический риск свыше 20 % относится к категории высокого риска, и при отсутствии методов пренатальной диагностики соответствующей патологии дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.
Таким образом, давая заключение, необходимо учитывать не только величину риска рождения больного ребенка, но и тяжесть заболевания, эффективность его лечения, возможности пренатальной диагностики. Учитывая комбинацию этих признаков, в каждом конкретном случае дается оптимальный совет. Необходимо объяснить родителям случайность распределения генов и отсутствие их вины за рождение больного ребенка, а также сообщить им, что вероятность появления аномалии во время каждой беременности составляет 4—6 % (общепопуляционный риск). Давая свои рекомендации семье, врач не имеет права настаивать на воздержании от деторождения, прерывании беременности или необходимости супругам расстаться, если они являются гетерозиготными носителями одного и того же патологического гена. Все решения по дальнейшему планированию семьи принимаются только супругами.
