Взаимодействие клеток в иммунном ответе. Трехклеточная схема кооперации.

Как уже указывалось выше, принципиально важным является то, что дендритные клетки наделены способностью активировать так называемые наивные Т-лимфоциты – иммуноциты, которые ещё никогда не встречались со «своим» антигеном. Благодаря этому свойству, дендроциты способны инициировать иммунный ответ в целом. После взаимодействия с Т-хелпером эти клетки окончательно созревают и приобретают свойство активировать цитотоксические Т-клетки, В-лимфоциты и естественные киллеры.

В Т-клеточной зоне лимфоузлов осуществляется взаимодействие между т.н. интердигитирующими дендритными клетками (клетками, прибывшими из кожи и слизистых оболочек), антиген-специфическими Т-хелперами и В-лимфоцитами. Это явление получило название «трёхклеточной кооперации» (рис. 10). Такая трёхклеточная кооперация является основой гуморального иммунного ответа. При этом одновременный контакт дендритной клетки, Т-хелпера и В-клетки не является обязательным.

Сначала дендритная клетка активирует антиген-специфический Т-хелпер, представляя ему иммуногенный пептид в составе молекул HLA II класса. Таким образом, при антигенной презентации происходит распознавание как продукта патогена, так и собственных структур (фрагментов молекулы HLA II). Молекула CD4 Т-хелпера лишь стабилизирует комплекс HLA II-пептид – АГРР Т-хелпера, не принимая непосредственного участия в рецепторном взаимодействии, поэтому CD4 называют корецептором. В результате антигенной презентации специфический Т-хелпер активируется, что сопровождается повышением экспрессии мембранной молекулы CD40L.

В то же время, антиген-специфическая В-клетка самостоятельно распознаёт антиген в натуральном виде, поскольку имеет для этого иммуноглобулиновые рецепторы. При этом В-клетка захватывает распознанный антиген и процессирует его, а затем представляет активированному (компетентному) Т-хелперу в виде комплекса иммуногенный пептид – молекула HLA II. В результате подобной презентации происходит взаимодействие между молекулами СD40L Т- хелпера и CD40 В-клетки, что обеспечивает полноценную активацию В-лимфоцита (т.н. костимуляционный сигнал). Кроме СD40L, на этом этапе необходимо влияние ИЛ-2 и, особенно, – ИЛ-4. Последний продуцируется Т-хелперами 2 типа.

Как следует из вышеизложенного, Т-лимфоциты реализуют клеточные формы иммунного ответа, В-лимфоциты обуславливают гуморальный ответ. Однако обе формы иммунологических реакций не могут состояться баз участия вспомогательных клеток, которые в дополнение к сигналу, получаемому антигенреактивными клетками от антигена, формируют второй, неспецифический, сигнал, без которого Т-лимфоцит не воспринимает антигенное воздействие, а В-лимфоцит не способен к пролиферации.

Клеточное взаимодействие при возникновении Т-клеточного иммунного ответа состоит в том, что антиген может воздействовать на клетку только после его представления антиген-представляющей клеткой (АПК). АПК производит предварительный отбор антигена, вступая во взаимодействие только с чужеродными антигенными субстратами, исключая тем самым возможность действия на лимфоцит собственных антигенов организма. Антиген сорбируется на поверхности АПК, затем подвергается эндоцитозу, в результате чего антиген фрагментируется и формирует комплекс с собственным белком клетки - продуктом гена МНС, антигеном главного комплекса тканевой совместимости.

Комплекс антиген - белок МНС экспрессируется на поверхности АПК и становится доступным к контакту с рецептором Т-лимфоцита. Контакт осуществляется при прямом взаимодействии клеток либо передаче комплекса через межклеточную среду. Рецептор Т-лимфоцита построен так, что воспринимает одновременно оба компонента комплекса. Воздействие на Т-клетку антигенного комплекса служит сигналом активации внутриклеточных процессов, продукции клеткой цитокинов и экспрессии на ней цитокиновых рецепторов. Основой внутриклеточных событий служит активация протеинкиназы С, обуславливающей стимуляцию генома клетки, начало пролиферации и дальнейшей дифференцировки с формированием клона клеток одинаковой специфичности, составляющих основу дальнейшего развития иммунного ответа. Одновременно с формированием протеинкиназы в цитозоле происходит повышение уровня свободного Са2+, активирующего эндонуклеазы клетки, что может привести к апоптозу - гибели клетки. Баланс этих антагонистических процессов определяет альтернативу возникновения позитивного иммунного ответа или толерантности.

Цитокины ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, продуцируемые АПК и лимфоцитами, способствуют активации протеинкиназы и связанных с ней процессов пролиферации клеток. Другая группа цитокинов - у-интер-ферон, простагландин Е, ИЛ-6 (продукты Т-лимфоцитов, мононуклеарных и других клеток) - способствует развитию апоптоза. В зрелых лимфоцитах взрослого организма приоритетна первая группа реакций, в организме плода - преобладают процессы развития апоптоза в аутореактивных лимфоцитах, что обеспечивает формирование толерантности к собственным антигенам.

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+) и цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) отличаются по строению рецепторов, воспринимающих комплексы антиген-белок МНС. В первом случае комплекс должен содержать белок МНС II класса, представляемый только некоторыми видами АПК-дендритными и В-клетками и макрофагами. Для симуляции CD8+ лимфоцитов необходим белок МНС I класса, которым обладают все ядерные клетки организма и, следовательно, круг АРК для этих лимфоцитов существенно расширен. В ходе дальнейшей пролиферации и дифференцировки активированных Т-лимфоцитов формируются регуляторные клетки (хелперы, цитотоксические и супрессорные), долгоживущие клетки памяти и эффекторные клетки, которые обладают выраженной цитотоксической способностью. В случае повторного поступления антигена его представление происходит так же, как и при первичном воздействии, но попадает уже на клетки иммунологической памяти, число которых больше, чем число АРК в организме, впервые встречающегося с антигеном. Эти клетки уже прошли ранние стадии созревания и дифференцировки и готовы к быстрому формированию эффекторных цитотоксических клеток.

Формирование гуморального ответа определяется кооперацией В-лимфоцитов с другими клетками иммунной системы и в первую очередь с Т-лимфоцитами-хелперами, в стимуляции которых принимают участие и сами В-лимфоциты. В-лимфоцит воспринимает антиген путем прямого контакта рецепторов с антигеном. Антиген проходит тот же путь, что и в любой другой АПК: подвергается эндоцитозу, фрагментируется и экспрессируется на поверхности В-клетки в комплексе с белком МНС II класса. Этот комплекс воспринимается рецептором Т-лимфоцита и служит сигналом развития Т-клеточного ответа, так же как после стимуляции через другие АПК. Одновременно Т-лимфоциты начинают функционировать как хелперы, продуцируя лимфокины (ИЛ-2, -4, -5), обеспечивающие способность В-клетки, поглотившей антиген, пролиферировать и дать начало клону антителообразующих клеток, продуцирующих Ig (Т-зависимый ответ). Как уже отмечалось, содружество группы цито-кинов - ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-2 и у-интерферона - способствуют переключению синтеза IgM антител на IgG. Преобладающее действие ИЛ-5 и трансформирующего фактора роста-(3 приводит к формированию антител класса IgA, а преобладающее действие ИЛ-4 переключает синтез иммуноглобулинов на IgE.

Некоторые антигены (полисахариды, гликолипиды, нуклеиновые кислоты) способны индуцировать иммунный ответ без помощи Т-лимфоцитов-хелперов, за что получили название Т-независимых антигенов. К таким антигенам относится полисахаридный антиген пневмококков и некоторых других микроорганизмов, флагеллин, декстраны. Характер иммунного ответа на Т-независимые антигены подчеркивает значение кооперации с Т-хелперами при гуморальном иммунном ответе. При осуществлении Т-независимого ответа продуцируются низкоаффинные (непрочно связывающиеся с антигеном) антитела только класса IgM. Эффективность Т-независимого ответа во много раз ниже, чем тимусзависимых реакций.

Межклеточная кооперация входит в число механизмов специфической регуляции иммунного ответа в организме. В ней принимают участие специфические взаимодействия между конкретными антигенами и соответствующими им структурами антител и клеточных рецепторов.