Эти синдромы вызывает мутация Х-гена, ответственного за андрогенные рецепторы. Пораженные особи - кобели с половыми хромосомами XY и двумя яичками (таблица 1). Производные мюллеровых протоков у них отсутствуют, как у здоровых кобелей. Однако наблюдается частичное или полное нарушение андроген-зависимой маскулинизации, что зависит от полной или частичной нефункциональности андрогенных рецепторов. Хотя производство Т и его конверсия в ДГТ происходит нормально, органы-мишени не способны адекватно реагировать на них.
При полной тестикулярной феминизации андрогенные рецепторы полностью нефункциональны и андроген-зависимая маскулинизация полностью отсутствует. Кобели с патологией часто выглядят, как женские особи с нарушенным циклом и стерильностью. Дефект этого типа был отмечен у домашних короткошерстных кошек (Meyers-Wallenand et al., 1989b). В брюшной полости находятся два яичка, но нет ни эпидидимуса, ни семявыносящих протоков. Как и следовало ожидать, матка отсутствует, потому что производство МИВ и реакция на него протекают нормально. Наружные гениталии принадлежат к женскому фенотипу. Высокоаффинная связь ДГТ в генитальных фибробластах не зафиксирована, что подтверждает нарушение функций рецепторов.
У людей синдромы неполной тестикулярной феминизации вызывают различные мутации гена андрогенных рецепторов, что проявляется в различных степенях маскулинизации. Спектр проявлений этого дефекта варьируется от особей с двойственными гениталиями до фенотипических мужских, но бесплодных особей. Автор наблюдала множество кошек с синдромами неполной тестикулярной феминизации. У них были половые хромосомы XY и два яичка в двухраздельной мошонке. Наружные гениталии были женскими, это было вульвоподобное генитальное отверстие с женским открытием уретры и тупиковым влагалищем. Было несколько гипоспадиев, а пенис был похож на клитор. Обследования одной из кошек показало, что у нее нет дефицита в Т или ДГТ. Хотя не был проведен анализ андрогеновых рецепторов, но было высказано предположение, что частичная маскулинизация связана с дефектом андрогенных рецепторов, когда рецепторы оставались частично функциональными.
Подобный случай был описан у собаки смешанной породы (Peter et al., 1993). У этого кобеля с половыми хромосомами XY два яичка в двухраздельной мошонке выглядели как припухлости с каждой стороны вульвы, которая открывалась в тупиковое влагалище. После стимуляции чХГ концентрации Т и ДГТ в периферической крови были нормальными. Рядом с яичками присутствовал эпидидимус, что говорит о ненарушенной маскулинизации в период эмбрионального развития. В генитальных фибробластах выделить высокоаффинные связи ДГТ оказалось невозможным. Эти данные предполагают аномалию связей ДГТ, а не Т; ДГТ и Т связаны с одним и тем же андрогеновым рецептором, который закодирован одним геном. Тем не менее, есть фармакологическое доказательство, что в тканях половозрелых собак андрогеновый рецептор может проявлять различное аффинное предпочтение к ДГТ и Т (Summerfield et al, 1995). Следовательно, этот случай позволяет предположить, что мутации могут поражать маскулинизацию, зависящую от ДГТ, а не Т.
Диагностика синдрома тестикулярной феминизации зависит от демонстрации половых хромосом XY, присутствия двух яичек и аномальных андрогеновых связей в андроген-зависимых тканях. Тесты нестерилизованных животных на стимуляцию ГнВГ и чХГ подтверждают присутствие андрогена в периферической крови, что будет еще одним доказательством андроген-резистентности. В будущем, когда у собак и кошек будет зафиксировано то же количество мутаций андрогенных рецепторов, как и у людей, станет возможной диагностика этого дефекта на уровне гена андрогенных рецепторов. Кастрация является рекомендуемым лечением таких собак и кошек. Профилактика ограничивается генетическими наблюдениями за наследованием генов, сцепленных с женской Х-хромосомой. Носители женского пола плодовиты. В их помете следует ожидать 50% больных мужских особей, а 50% женских особей будут носителями гена. Но 50% мужских особей не получают мутировавшую Х-хромосому с геном тестикулярной феминизации. У этих кобелей гениталии в норме, таких собак можно использовать в программах разведения.
Крипторхизм
Включение этой темы в данную статью может показаться спорным, потому что истинный механизм нарушенного опущения яичек остается невыясненным. Крипторхизм связан с другими дефектами полового развития, но может быть только нарушением системы размножения, которое называют изолированным крипторхизмом. Изолированный крипторхизм является самым распространенным дефектом половых путей у собак. Диагноз ставят, если в возрасте 8 недель в мошонке не пальпируют оба яичка, которые должны опуститься на 10-й день после рождения. Собаки с двухсторонним крипторхизмом стерильны, а с односторонним могут быть плодовиты. Однако в обоих случаях рекомендуется двухсторонняя кастрация. Во-первых, есть риск развития опухолей из сертолиевых клеток в крипторхоидных яичках. Во-вторых, изолированный крипторхизм передается по наследству у некоторых пород собак и у других видов животных. Несмотря на то, что генетический механизм этого нарушения еще не полностью описан, достаточно данных для генетических рекомендаций. Наследственность изолированного крипторхизма как ограниченный полом рецессивный путь наследования подтверждена достаточным количеством информации. Используя эту модель, первой профилактической мерой делают удаление пораженных собак из программ разведения. Следующее, о чем следует помнить, — это то, что отец и мать, а также часть однопометников могут быть носителями гена. У других видов животных, у которых крипторхизм передается простым (единичным) геном при рецессивном способе наследования, снизить частоту рождения больных животных можно за несколько поколений, выбраковывая из разведения родителей — носителей гена и мужских особей с дефектами. Это программа-минимум, которую следует применять для собак. Видимо, нужно отбраковать из разведения и однопометников кобелей с дефектом. Несмотря на то, что есть медикаментозные протоколы, используемые с целью выведения яичек в мошонку у кобелей с крипторхизмом, пока нет подтвержденных сообщений о том, что эти усилия увенчались успехом. Более того, даже если яички и опустились через несколько месяцев, то гены, отвечающие за крипторхизм, остаются без изменения и будут переданы потомству. Рекомендуется отбраковка из программ разведения кобелей с крипторхизмом и кобелей с запоздалым опущением яичек, чтобы снизить частоту гена в данной породе.
Литература
Goodfellow PN, Lovell-Badge R: SRY and sex determination in mammals. Annu Rev Genet 27:71-92, 1993. This article reviews current medical and experimental evidence supporting the pivotal role of Sry in sex determination.
Koopman P, Gubbay J, Vivian N, et al: Male development of chromo-somally female mice transgenic for Sry. Nature (London) 351:117, 1991. This landmark transgenic study demonstrates that Sry is the only genenecessary for testis induction.
Meyers-Wallen VN, Patterson DP. XX sex reversal in the American cocker spaniel dog: Phenotypic expression and inheritance. Hum Genet 80:23, 1988. This article contains the breeding experiments that defined the mode of inheritance of this disorder and describes the range of phenotypic abnormalities.
Meyers-Wallen VN, Patterson DF: Disorders of sexual development in the dog. In: Kirk RW, Bonagura JD, eds: Current Veterinary Therapy X. 1989a, pp 1261-1269. WB Saunders, Philadelphia: This is the first review of this subject in dogs, which is updated by the present article.
Meyers-Wallen VN, Wilson JD, Griffin JE, et al: Testicular fem-inization in a cat. J Am Vet Med Assoc 195:631, 1989b. This is the only report of complete testicular feminization syndrome in the cat.
Meyers-Wallen VN, Donahoe PK, Ueno S, et al: MuUerian inhibiting substance is present in testes of dogs with persistent mullerian duct syndrome. Biol Reprod 41:881, 1989c. These experiments demonstrate that bioactive MIS is produced by dogs affected with inherited PMDS.
Meyers-Wallen VN, Manganaro TF, Kuroda T, et al: The critical period for mullerian duct regression in the dog embryo. Biol Reprod 45:626, 1991. This study defines the gestational ages during which canine mullerian and wolffian development normally occur. Meyers-Wallen VN, Lee MM, Manganaro TF, et al: Mullerian inhibiting substance is present in embryonic testes of dogs with persistent mullerian duct syndrome. Biol Reprod 48:141,1993. This study refines the gestational age at which canine genitalia develop and demonstrates that MIS is produced in embryos affected with PMDS. Meyers-Wallen VN, Palmer VL, Acland GM, et al: Sry-negative XX sex reversal in the American cocker spaniel dog. Mol Reprod Dev 41:300,1995a.
Meyers-Wallen VN, Bowman L, Acland GM, et al: Sry- negative XX sex reversal in the German shorthaired pointer dog. J Hered 86:369,1995b. This study demonstrates that Sry is absent in German shorthaired pointers affected with XX sex reversal. Peter AT, Markwelder, Asem EK: Phenotypic feminization in a genetic male dog caused by nonfunctional androgen receptors. Theriogenology 40:1093,1993. This is the only report of incomplete testicular feminization in the dog.
Shille VM, Olson PN: Dynamic testing in reproductive endocrinology. In: Kirk RW, Bonagura JD, eds: Current Veterinary Therapy X. 1989, pp 1282-1288. WB Saunders Philadelphia: This review describes the protocol for canine and feline gonadotropin-releasing hormone and human chorionic gonadotropin stimulation tests. Summerneld AE, Craz PJD, Dolenga MP, et al: Tissue-specific pharmacology of testosterone and 5-alpha-dihydrotestosterone analogues: Characterization of a novel canine liver androgen-binding protein. Mol Pharmacol 47:1080, 1995. This study indicates that the canine androgen receptor can exhibit different binding affinity preference for DHTrelative to T.
Swain A, Zanaria E, Hacker A, et al: Mouse Daxl expression is consistent with a role in sex determination as well as in adrenal and hypothala-mus function. Nat Genet 12:404, 1996. This study describes embryonic Daxl expression, providing support for a role in ovarian differentiation.
ДНК - тестирование наследственных заболеваний собак
Густаво Д. Агирре
Прогресс в исследовании человеческого генома и его приложение к пониманию и диагностике наследственных заболеваний обладают своей параллелью в генетике собак. Это область интереса как профессиональных ветеринарных врачей, так и владельцев и заводчиков породистых собак. В настоящее время у собак установлено около 300 наследственных заболеваний, для быстрого доступа они были сведены в единую компьютерную базу данных генетических заболеваний собак, которая постоянно пополняется (неопубликованное заявление D. Peterson). Во время идентификации новых генетических заболеваний были обнаружены молекулярные дефекты, вызывающие часть из них. Быстрый рост исследований в этой области объясняется не только потребностью в диагностике больных собак, но и необходимостью в генетических рекомендациях по выведению собак без наследственных заболеваний, снижению и элиминации мутировавших аллелей внутри популяции. В этой статье дан обзор и ограничения тестов ДНК.
