Фармакологическая характеристика адренергических средств.
Средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы.
Эпинефрин и норэпинефрин назначаются только инъекционно и действуют кратковременно, так как в организме происходит их метаболизм при участии КоМТ и МАО. Одним из важных эффектов эпинефрина является его действие на уровень артериального давления. Стимуляция β1-адренорецепторов сердца приводит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, повышению ударного и минутного объема сердца, увеличению систолического артериального давления; стимуляция β2-адренорецепторов артериол приводит к расширению сосудов, уменьшению ОПС, снижению диастолического давления; стимуляция α-адренорецепторов сосудов приводит к сужению сосудов, повышению ОПС. В результате чаще всего отмечается снижение ОПС, но среднее артериальное давление увеличивается из-за преобладающего роста систолического давления. Поэтому эпинефрин применяют при шоке и острой гипотонии различного генеза (за исключением ситуаций, обусловленных выраженной кровопотерей). Прессорная реакция может вызвать кратковременную рефлекторную брадикардию, имеющую следующий механизм: повышение АД приводит к увеличению пульсового давления и усилению растяжения стенок крупных кровеносных сосудов, возбуждению барорецепторов дуги аорты, возбуждению центров блуждающих нервов в продолговатом мозге, активации парасимпатической иннервации сердца и снижению ЧСС (брадикардия). Выраженную брадикардию можно устранить введением атропина.
Свойственная эпинефрину одновременная стимуляция симпатического (прямое действие на β1-адренорецепторы сердца) и парасимпатического (рефлекторное возбуждение барорецепторов сосудов) отделов вегетативной нервной системы, нарушает нервную регуляцию функций сердца и способствует развитию аритмий. Риск развития аритмий увеличивается при внутривенном введении препарата.
Воздействуя на β2-адренорецепторы тканей и печени, эпинефрин усиливает глюконеогенез и гликогенолиз, тормозит синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливает захват и утилизацию глюкозы тканями. Гликогенолитическое действие эпинефрина нашло свое применение в лечении гипогликемической комы, вызванной передозировкой противодиабетических препаратов.
Еще одно показание к назначению эпинефрина – купирование приступов бронхиальной астмы (стимуляция β2-адренорецепторов бронхов приводит к расширению гладких мышц и устранению бронхоспазма).
В офтальмологии эпинефрин нашел применение в качестве мидриатического средства. При этом снижается внутриглазное давление, так как вследствие сужения сосудов цилиарного тела, обеспечивающих образование внутриглазной жидкости, преобладает снижение ее продукции. Это делает эпинефрин препаратом выбора при диагностических и лечебных процедурах у лиц с открытугольной формой глаукомы (повышением внутриглазного давления).
Эпинефрин выпускается в форме 0,1% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл или в форме 0,3% раствора в шприц-ручках по 2 мл, а также в составе комбинированных растворов с местными анестетиками. Применяется при аллергических реакциях немедленного типа (в т.ч. крапивница, ангионевротический шок, анафилактический шок); для купирования бронхоспазма во время наркоза; при асистолии; при артериальной гипотензии, не поддающейся воздействию адекватных объемов замещающих жидкостей (в т.ч. шок, травма, бактериемия, операции на открытом сердце, почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, передозировка лекарственных средств); при необходимости удлинения действия местных анестетиков; при гипогликемии; открытоугольной глаукоме. Раствор вводится подкожно, реже - внутримышечно или внутривенно. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: стенокардия, бради- или тахикардиянарушение АД; при применении в высоких дозах - желудочковые аритмии;
головная боль, головокружение, нервозность, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Главное отличие норэпинефрина от эпинефрина – незначительная β2-миметическая активность. Так при предварительном применении α-адреноблокаторов эпинефрин снижает АД, что связано со стимулирующим действием на β2-адренорецепторы сосудов (они расширяются и снижается ОПС). Для норэпинефрина такой эффект нехарактерен. Эпинефрин обладает аритмогенным действием, для норэпинефрина характерна брадикардия. Подкожное введение норэпинефрина недопустимо, так как возможен некроз ткани вследствие выраженного спазма сосудов на месте инъекции. Основное показание к применению норэпинефрина – резкое падение артериального давления. Однако при кардиогенном и геморрагическом шоке, обусловленном острой кровопотерей, норэпинефрин применять не рекомендуется, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшит кровоснабжение тканей.
Норэпинефрин выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения по 1 мг в ампулах по 1 мл, по 2 мг в 1 мл в ампулах по 4 и 8 мл. Показания к применению: острая артериальная гипотензия. Раствор вводится внутривенно капельно. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, сердцебиение, брадикардия, кровоизлияние в мозг, некроз при попадании под кожу.
Средства, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы.
Фенилэфрин практически не метаболизируется КоМТ и оказывает более продолжительное действие. Применяется парентерально и внутрь для повышения АД. Вызывает рефлекторную брадикардию. Может назначаться интраназально при ринитах и в виде глазных капель при открытоугольной форме глаукомы.
Мидодрин является пролекарством и метаболизируется в организме с образованием активного метаболита дезглимидодрина, который избирательно стимулирует α1-адренорецепторы. По действию и показаниям аналогичен эпинефрину, но его сосудосуживающее действие развивается медленнее и более равномерно.
Нафазолин и ксилометазолин (антиконгестанты) эффективны при ринитах, что обусловлено стимуляцией α2-адренорецепторов с последующим сужением сосудов носовой полости и ослаблением кровообращения в слизистой полости носа. При этом интерстициальная жидкость, вызывающая отек, оттекает по венам, давление в капиллярах снижается и уменьшается секреция слизистой. Постоянное интраназальное применение α-адреномиметиков приводит к снижению их эффекта, развивается порочный круг (стойкое сужение сосудов приводит к нарушению их метаболической и миогенной ауторегуляции, что в свою очередь приводит к расширению сосудов и увеличению их проницаемости, возникает реактивная гиперемия, что вызывает необходимость применения α-адреномиметиков). А длительный недостаток кислорода может привести к необратимому повреждению слизистой оболочки носовой полости.
Ксилометазолин выпускается в форме 0,05 и 0,1% назального геля, назального спрея и назальных капель. Применяется при остром аллергическом рините, синусите, поллинозе, среднем отите (для уменьшения отека слизистой носоглотки), подготовке пациента к диагностическим процедурам в носовых ходах. Режим дозирования индивидуален. Побочные эффекты: раздражение и сухость слизистой полости носа, при длительном применении – отек слизистой, депрессия.
Средства, стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы.
Сальбутамол, фенотерол и тербуталин стимулируют только β2-адренорецепторы гладких мышц, вследствие чего эти препараты наиболее широко используют в лечении бронхиальной астмы. Побочные эффекты в виде тахикардии и аритмии возникают редко, так как указанные лекарственные средства практически не стимулируют β1-адренорецепторы миокарда.
Добутамин применяют в качестве кардиотонического средства при острой сердечной недостаточности.
Сальбутамол выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций по 100 мкг в 1 дозе в баллонах по 200 доз и в виде раствора для ингаляций по 2 мг в 1 мл в ампулах по 2,5 мл, в форме порошка для ингаляций по 250 мкг в 1 дозе, а также в виде порошка в капсулах для ингаляций по 200 и 400 мкг. Применяется для лечения и профилактики приступов бронхиальной астмы, а также при других хронических заболеваниях легких, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей. Препарат вводится ингаляционно не чаще 4 раз в сутки. Раствор для ингаляций можно разводить в изотоническом растворе хлорида натрия. Побочные эффекты: тремор, тахикардия, головная боль.
Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) непосредственно с адренорецепторами не взаимодействуют, а их основной эффект заключается в накоплении эндогенных катехоламинов (адреналин, норадреналин), которые уже прямо возбуждают α- и β-адренорецепторы. Накопление катехоламинов под действием симпатомиметиков происходит за счет следующих механизмов:
- симпатомиметики увеличивают высвобождение норадреналина из везикул;
- угнетают обратный нейрональный захват адреналина и норадреналина;
- блокируют КОМТ и МАО, предотвращая распад катехоламинов.
В совокупности перечисленные эффекты повышают концентрацию в синаптической щели катехоламинов. Это сопровождается значительным усилением действия эндогенного адреналина и норадреналина и выраженной стимуляцией постсинаптических α- и β-адренорецепторов, что и приводит к активации симпатической иннервации.
Эфедрин по химической структуре и фармакологическим эффектам близок к адреналину, но значительно уступает ему по активности. Действие продолжительное, но развивается постепенно. Являясь симпатомиметиком, эфедрин утрачивает свою активность при истощении запасов катехоламинов в окончаниях адренергических волокон. Прогрессирующее снижение запасов норадреналина в везикулах – причина тахифилаксии, возникающей при повторном введении эфедрина.
Эфедрин хорошо проникает через ГЭБ и проявляет заметное возбуждающее действие на ЦНС. В этом отношении он превосходит адреналин и может вызывать эйфорию. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии, отравлении снотворными и наркотиками, при энурезе.
Резорбтивно эфедрин применяют чаще всего в качестве бронхолитика, иногда – при атриовентрикулярном блоке и для повышения АД при хронической гипотонии. Препарат может применяться в офтальмологии для расширения зрачка и интраназально при ринитах.
При передозировке эфедрина возникает нервное возбуждение, бессонница, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, задержка мочеиспускания, потеря аппетита, рвота, усиленное потоотделение, сыпь.
Эфедрин выпускается в форме 5% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл, а также в составе комбинированных лекарственных форм. Применяется при артериальной гипотензии, обструкции дыхательных путей, ринитах, синуситах, аллергии; для стимуляции ЦНС при миастении, нарколепсии, энурезе. Кратность применения препарата составляет 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, нарушение сна, нервозность, мышечные спазмы, нечеткость зрительного восприятия; при применении в высоких дозах - галлюцинации, изменение настроения или психики; стенокардия, бради- или тахикардия, нарушение АД, желудочковые аритмии, гиперемия кожи лица, сужение периферических сосудов; тошнота, рвота, сухость во рту, потеря аппетита, изжога; затрудненное мочеиспускание.
α-адреноблокаторы.
Для неселективных α-адреноблокаторов характерен непродолжительный терапевтический эффект и выраженная тахикардия. В основе этих недостатков лежит нарушение физиологической ауторегуляции выделения медиатора норадреналина. Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов препятствует взаимодействию с ними норадреналина, что создает ложное впечатление об отсутствии медиатора в синаптической щели.
В результате по принципу отрицательной обратной связи усиливается выброс норадреналина из везикул. Увеличение концентрации медиатора в синаптической щели имеет следующие последствия:
1) норадреналин вытесняет α-адреноблокаторы из связи с постсинаптическими α-адренорецепторами, прекращается действие α-адреноблокаторов;
2) чрезмерная стимуляция норадреналином постсинаптических адренорецепторов различной локализации приводит к тахикардии.
Наиболее важным эффектом α-адреноблокаторов является расширение сосудов, имеющих α-адренорецепторы. Поэтому применение этих средств оправдано при нарушениях периферического кровообращения, в том числе при шоке (геморрагическом и кардиогенном), при котором спазм артериол – довольно типичное явление. Специфическим показанием к назначению α-адреноблокаторов является феохромоцитома – гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников. Эффективность α-адреноблокаторов при гипертензивных кризах – результат их α-адренолитического действия и последующего расширения ряда сосудов, имеющих α-адренорецепторы, что приводит к значительному уменьшению ОПС и снижению диастолического давления.
Для практической медицины более интересны избирательные α1-адреноблокаторы.
Доксазозин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1, 2 и 4 мг. Применяется для лечения артериальной гипертензии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Кратность приема составляет 1 раз в сутки. Побочные эффекты: ортостатические реакции, тахикардия, аритмия, периферические отеки, тошнота, головокружение, головная боль, раздражительность, сонливость, ринит.
Празозин хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Теразозин и тамсулозин назначают при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Они снижают тонус гладких мышц шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части мочеиспускательного канала, что облегчает мочеотделение.
β-адреноблокаторы.
Пропранолол и окспренолол являются неселективными β-адреноблокаторами и эффективны при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмиях. Однако они могут спровоцировать бронхоспазм и лекарственную гипогликемию. При длительном применении возможна сердечная недостаточность.
Тимолол выпускается в форме 0,25% и 0,5% глазных капель, а также входит в состав комбинированных глазных капель. Применяется для лечения глаукомы. Кратность применения составляет 2 раза в сутки, при нормализации внутриглазного давления - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: раздражение и гиперемия конъюнктивы, кожи век, жжение и зуд в глазах, слезотечение, светобоязнь, диплопия, птоз, сухость глаз.
Метопролол, бисопролол, талинолол и атенолол блокируют преимущественно β1-адренорецепторы сердца, поэтому побочные эффекты в виде бронхоспазма и лекарственной гипогликемии им не типичны. Селективные β-адреноблокаторы применяют при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмии.
Метопролол выпускается в форме 0,1% раствора для внутривенного введения в ампулах по 5 мл, в форме таблеток для приема внутрь по 25, 50 и 100 мг, а также в составе комбинированных препаратов. Раствор применяется для лечения наджелудочковой тахикардии, профилактики и лечении ишемии миокарда, тахикардии и боли при инфаркте миокарда или подозрении на него. Вводится однократно с последующим переводом пациента на таблетированные формы. Таблетки назначаются для лечения артериальной гипертензии, функциональных нарушений сердечной деятельности, сопровождающихся тахикардией; ишемической болезни сердца, наджелудочковых аритмий, желудочковой экстрасистолии; гипертиреоз (в составе комплексной терапии), а также для профилактики приступов мигрени. Кратность приема составляет 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: возможны брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности; в начале терапии возможны сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор, слабость, утомляемость, головокружение, головная боль, мышечные судороги; возможны уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, ринит, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения; гипогликемия, бронхобструкция, кожная сыпь.
К средствам, блокирующим α- и β-адренорецепторы относятся лабеталол, карведилол, проксодолол. Они применяются при артериальной гипертензии и стабильной стенокардии.
Карведилол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг. Применяется для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Кратность приема препарата - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: падение АД, брадикардия, головная боль, повышение тонуса и моторики кишечника, крапивница.
Проксодолол уменьшает продукцию водянистой влаги и облегчает ее отток, снижает внутриглазное давление, поэтому показан при глаукоме. Не влияет на аккомодацию и величину зрачка.
Симпатолитики действуют пресинаптически и на адренорецепторы не влияют.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, норадреналин накапливается в цитоплазме нейрона, где метаболизируется МАО, происходит истощение запасов медиатора в везикулах и снижение количества медиатора в ответ на нервный импульс, уменьшается концентрация норадреналина в синаптической щели, снижается стимуляция постсинаптических адренорецепторов, уменьшаются симпатические влияния на внутренние органы.
Резерпин выпускается в виде комбинированного препарата "Норматенс" в форме таблеток для приема внутрь. Препарат принимается 1-2 раза в сутки и служит для лечения артериальной гипертензии. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, сонливость, чувство усталости, мышечная слабость, ортостатическая гипотензия, гиперемия и отек слизистой оболочки носа, нарушения водно-электролитного баланса.
Гуанетидин подвергается обратному нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин, замещает медиатор в везикулах, не попавший в везикулы норадреналин разрушается, происходит истощение запасов медиатора, уменьшается количество норадреналина в синаптической щели, снижается реакция эффекторного органа.
Орнид изменяет свойства пресинаптической мембраны с последующим нарушением высвобождения и обратного нейронального захвата норадреналина.
Лекция №12.
Средства для наркоза, этиловый спирт.
Наркоз (греч. паrkо sis — оцепенение, онемение) — вызванное наркозными средствами обратимое бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов, снижением тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа сердца остаются на уровне, достаточном для продления жизни.
До открытия наркоза операции проводили только по неотложным показаниям (ампутация конечности в случае открытого перелома, дренирование абсцесса). Для обезболивания использовали этиловый спирт, продукты индийской конопли, опий. Хирургические вмешательства часто сопровождались болевым шоком и заканчивались гибелью пациента.
Различают ингаляционный и неингаляционный наркоз. Ингаляционный наркоз развивается при вдыхании одного или нескольких газообразных либо жидких легко летучих лекарственных веществ через маску наркозного аппарата или через эндотрахеальную трубку. Неингаляционный наркоз развивается при введении в лекарственных веществ внутривенно или внутримышечно. Комбинированным называется наркоз, когда ЛС для наркоза сочетается с со средствами другого механизма действия (нейролептиками, наркотическими анальгетиками, транквилизаторами). Необходимая глубина наркоза при этом достигается использованием малых доз препаратов.
Наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:
- быстрое наступление наркоза и быстрый выход из него без неприятных ощущений;
- возможность управления глубиной наркоза;
- адекватное расслабление скелетных мышц;
- большая широта наркозного действия, минимальные токсические эффекты.
Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для вливания в вену, сильных наркотических анальгетиков и миорелаксантов уменьшает актуальность первых трех требований. Принципиальное значение имеет только безопасность.
