А) антидеполяризующие (недеполяризующие, конкурентные) препараты (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний, векуроний, атракуроний)
Б) деполяризующие препараты (суксаметоний)
Фармакологическая характеристика холинергических лекарственных средств.
М-, N -холиномиметики прямо стимулируют М- и N-холинорецепторы.
Карбахол применяется в медицинской практике при закрытоугольной глаукоме для снижения внутриглазного давления. Препарат выпускается в форме 0,01% раствора для внутриглазного введения во флаконах по 1 мл. Кратность применения составляет 2-4 раза в сутки. Побочные эффекты: ощущение жжения и боли в глазах, головная боль, чувство жара, слюнотечение, брадикардия, тошнота.
М-, N -холиноблокаторы блокируют холинорецепторы, что снижает возбудимость нейронов экстрапирамидных ядер, способствуют уменьшению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями, тремора, гипокинезии, ригидности мышц.
Тригексифенидил выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2 мг. Применяется для лечения паркинсонизма, болезни Литтла, спастических параличей. Кратность приема составляет 3-5 раз в сутки. Таблетки принимаются перед едой при сухости слизистой оболочки полости рта, при гиперсаливации - после еды. Побочные эффекты: головная боль, бред, раздражительность, сухость во рту, повышение внутриглазного давления, запор, затруднение мочеиспускания, тахикардия, кожная сыпь.
Антихолинэстеразные средства блокируют ацетилхолинэстеразу, что вызывает увеличение содержания ацетилхолина с синаптической щели. Происходит выраженная и продолжительная активация М- и N-холинорецепторов эндогенным ацетилхолином. Повышается тонус гладких мышц внутренних органов, возбуждение N-холинорецепторов симпатических ганглиев активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы (усиливается работа сердца, повышается периферическое сопротивление сосудов, растет систолическое давление), возбуждение N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников приводит к выбросу адреналина и росту систолического артериального давления, возбуждение N-холинорецепторов каротидного клубочка рефлекторно возбуждает сосудодвигательный центр в продолговатом мозге (повышается периферическое сопротивление сосудов, увеличивается диастолическое артериальное давление), зрачок сужается, происходит спазм аккомодации. Комплекс фермента с препаратами "обратимого действия" со временем гидролизуется, и активность ацетилхолинэстеразы восстанавливается через несколько часов. Препараты "необратимого действия" образуют стойкий комплекс, необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу. В этом случае активность энзима восстанавливается в течение 2-4 недель в основном за счет синтеза в тканях новых порций ацетилхолинэстеразы. Накопление в организме высоких концентраций ацетилхолина может привести к тяжелому отравлению. Антихолинэстеразные стредства широко применяются в практической медицине, а выбор препаратов при той или иной патологии определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. Неостигмин, дистигмин, галантамин и физостигмин применяют для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, в лечении миастении. Вместе с тем эти средства приводят к брадикардии, повышению тонуса бронхов, миозу, гиперсекреции желез. Нежелательные М-холиномиметические симптомы можно предупредить введением атропина, но в этом случае возможно повышение АД из-за активации N-холинорецепторов. Данные препараты применяют в качестве антагонистов курареподобных миорелаксантов при их передозировке или для прекращения курарезации перед выводом из наркоза. Галантамин и физостигмин проникают чрез ГЭБ и могут применяться при заболеваниях ЦНС. На ранней стадии прогрессирующей деменции они улучшают когнитивные способности больных и замедляют развитие заболевания.
Галантамин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 4, 8 и 12 мг, в форме капсул для приема внутрь пролонгированного действия по 8, 16 и 24 мг, а также в виде раствора для инъекций по 1 мг, 2,5 мг, 5 мг и 10 мг в 1 мл в ампулах по 1 мл, 0,1% и 0,5% раствор для подкожного и внутривенного введения - в ампулах по 10 мл и 2 мл соответственно. Капсулы применяются 1 раз в сутки и служат для лечения деменции легкой или умеренной степени. Таблетки и раствор применяется для лечения полиомиелита, неврита, радикулита, спастических параличей, остаточных явлений после перенесенных нарушений сосудисто-воспалительного, токсического и травматического происхождения (мозговой инсульт, менингит, менингоэнцефалит, миелит), миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, травматических повреждений нервной системы, детского церебрального паралича, ночного недержания мочи, послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Таблетки принимаются 3-4 раза в сутки. Раствор вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в сутки. Побочные эффекты: тошнота, рвота, слюнотечение, потоотделение, головокружение.
Физостигмин используют при отравлении атропиноподобными соединениями. Неостигмин, физостигмин и армин применяют для лечения глаукомы, при этом армин действует до 4-х суток.
Так как в быту часто встречаются фосфорорганические соединения, применяемые для уничтожения насекомых (хлорофос, дихлофос, карбофос), в сельском хозяйстве ФОСы: фунгициды, гербициды, дефолианты, которые также являются необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы, то достаточно высок риск отравления этим веществами. Первыми симптомами отравления являются миоз, гиперсаливация, ослабление сердечной деятельности, прогрессирующее затруднение дыхания. Затем развивается кратковременное торможение ЦНС, сменяющееся приступами судорог, нарушается дыхание, начальное повышение артериального давления сменяется острой гипотонией, возникает понос, рвота, смерть вследствие паралича дыхательного центра. При отравлениях ФОС необходимо: удалить ФОС с места введения (обработать кожные покровы и слизистые оболочки 3-5% раствором натрия гидрокарбоната, промыть желудок, назначить клизмы), ускорить выведение ФОС из крови (форсированный диурез, гемодиализ, гемосорбция), назначить М-холиноблокаторы, назначить реактиваторы холинэстеразы (тримедоксим, изонитрозин).
М-холиномиметики.
Пилокарпин применяют для лечения глаукомы, ацеклидин эффективен при глаукоме, атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матки.
Пилокарпин выпускается в форме 1% глазных капель, а также в составе комбинированных глазных капель с тимололом. Режим дозирования устанавливается индивидуально. При длительном применении возможен конъюнктивит.
М-холиноблокаторы, атропиноподобные средства препятствуют взаимодействию ацетилхолина с рецепторами и уменьшают эффекты раздражения парасимпатических нервов. Тропикамид применяется в глазной практике (расширяется зрачок (мидриаз), повышается внутриглазное давление, паралич аккомодации). Высокий риск тяжелых отравлений алкалоидами группы атропина (гиосциамин, скополамин, апоатропин) ограничивает применение препаратов данной группы в современной медицинской практике. Вместе с тем, препараты красавки используются в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств при язвенной болезни желудка, желчнокаменной болезни и других состояниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при брадикардии в связи с перевозбуждением блуждающего нерва и т. п. "Капли Зеленина" (настойка ландыша майского+настойка валерианы+настойка белладонны+ментол) применяются при неврозах, вегето-сосудистой дистонии, почечной и печеночной коликах, дискинезии желчевыводящих путей. Препаратам группы атропина присущи местноанестезирующие свойства, общее анальгезирующее действие и способность вызывать гиперемию тканей при местном назначении. Их можно использовать для премедикации с целью снижения секреции слюнных, носоглоточных и трахеоброхиальных желез и облегчения интубации, для предотвращения бронхо- и ларингоспазмов. Атропин, содержащийся в плодах растений семейства пасленовых, может стать причиной отравлений при употреблении их в пищу. Токсические проявления весьма характерны: резкая тахикардия, расширение зрачков, сухая гиперемированная кожа, гипертермия, сухость во рту, задержка мочеиспускания, двигательное и психическое возбуждение, бред и галлюцинации. Лечение включает в себя: удаление из ЖКТ невсосавшегося атропина (промывание желудка, танин, активированный уголь), ускорение выведения из организма, применение физиологических антагонистов (М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства), при выраженном возбуждении назначение анксиолитиков бензодиазепинового ряда или барбитуратов короткого действия, при тахикардии – применение бетаадреноблокаторов, катетеризация мочевого пузыря, охлаждение тела, затемнение помещения для ослабления фотофобии.
Платифиллин применяется в качестве спазмолитика при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазма, холецистита, холелитиаза, кишечной, почечной, желчной колики. Выпускается в форме 0,2% раствора для подкожного введения в ампулах по 1 мл и в таблетках для приема внутрь по 5 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: сухость во рту, снижение АД, тахикардия, возбуждение ЦНС, головокружение и головная боль, мидриаз, паралич аккомодации, судороги.
Популярным средством в офтальмологии является тропикамид. От атропина он отличаются менее продолжительным эффектом и незначительным повышением внутриглазного давления.
Ипратропия бромид и тровентол используют только в качестве бронхолитиков при бронхиальной астме. Применяются только в виде ингаляций, обеспечивая препаратам локальное бронхолитическое действие.
Пирензепин избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты и пепсиногена и применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гиперацидном гастрите.
N -холиномиметики возбуждают рецепторы каротидных клубочков, возбуждается дыхательный центр. Лобелин и цитизин применяют инъекционно для стимуляции дыхания при асфиксии новорожденных и утоплении. Действие кратковременное, возможно повышение артериального давления (за счет возбуждения сосудодвигательного центра). Входят в состав препаратов, облегчающих отказ от курения табака.
N -холиноблокаторы.
Ганглиоблокаторы блокируют рецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, устраняя влияние симпатических и парасимпатических нервов. Препараты длительного действия (пирилен, бензогексоний, пентамин) применяют при заболеваниях периферических сосудов, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Бензогексоний и пентамин эффективны при отеке легких.
Пентамин выпускается в форме 5% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 и 2 мл. Применяется при заболеваниях и состояниях, обусловленных спазмом периферических сосудов, при отеке легких и мозга, для управляемой артериальной гипотензии. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: ортостатический коллапс, тахикардия, сухость во рту, головокружение, мидриаз, паралич аккомодации.
Препараты короткого действия (гигроний, арфонад) используют для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Эти средства применяются только в условиях стационара. Типичный побочный эффект ганглиоблокаторов – ортостатический коллапс.
Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) по механизму действия делятся на две группы: антидеполяризующие препараты и деполяризующие препараты.
Антидеполяризующие препараты (тубокурарин) блокируют N-холинорецепторы скелетных мышц, что препятствует деполяризующему влиянию ацетилхолина, и нарушает нервно-мышечную передачу.
Деполяризующие препараты (суксаметоний) возбуждают N-холинорецепторы скелетных мышц с последующей стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны и расслаблением скелетных мышц.
Курареподобные лекарственные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Вначале расслабляются мышцы лица и шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы. Паралич диафрагмы сопровождается остановкой дыхания.
Практическое применение препараты с курареподобным действием нашли в анестезиологии для расслабления скелетных мышц во время операций и диагностических вмешательств, при отравлении стрихнином и для симптоматической терапии столбняка.
Суксаметоний выпускается в форме 2% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 5 мл. Применяется для отключения дыхания при интубации и бронхоскопии, для полной миорелаксации при операциях, для профилактики судорог при отравлении стрихнином и при столбняке. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: аллергические реакции, падение АД, аритмия, кардиогенный шок, повышение внутриглазного давления, гиперсаливация, лихорадка, миалгия, паралич дыхательных мышц.
Оказание помощи при передозировке тубокурарина и суксаметония принципиально отличается. Для тубокурарина активными антагонистами являются антихолинэстеразные препараты, введение которых восстанавливает нервно-мышечную передачу. При отравлении суксаметонием антихолинэстеразные препараты противопоказаны, так как суксаметоний представляет собой двойную молекулу ацетилхолина. Суксаметоний разрушается ацетилхолинэстеразой, в течение 5-10 минут спонтанно восстанавливается нервно-мышечная передача и дыхание. Поэтому для восстановления дыхания при отравлении суксаметонием достаточно воспользоваться искусственной вентиляцией легких.
Лекция №11.
Средства, влияющие на адренорецепторы.
Первые нейроны симпатических нервов расположены в основном в боковых рогах отделов спинного мозга. Отростки этих нейронов заканчиваются в ганглиях. Аксоны постганглионарных нейронов разветвляются в виде тонкой сети волокон, осуществляя контакт с несколькими клетками. Таким образом, при возбуждении симпатического нерва активируются многие клетки органа, несмотря на то, что действие высвобожденного медиатора ограничивается синапсом.
Образование норадреналина (медиатора нейроэффекторных синапсов симпатической системы) происходит в нервных окончаниях. Произведенный медиатор депонируется в везикулах (пузырьках) пресинаптической мембраны. В надпочечниках большая часть норадреналина превращается в адреналин.
Норадреналин, накапливаясь в везикулах, при возбуждении адренергического нерва высвобождается в синаптическую щель. Далее медиатор достигает рецепторов на постсинаптической мембране и соединяется с ними, вызывая временное изменение структуры рецепторов и передавая возбуждение на исполнительный орган. Затем большая часть свободного норадреналина подвергается обратному нейрональному захвату и возвращается в везикулы. Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО) (окислительное дезаминирование норадреналина). Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками, при этом норадреналин метаболизируется с участием катехол-о-метилтрансферазы (КоМТ) и теряет свою активность. Таким образом, регуляция работы адренергического синапса происходит с помощью двух ферментов, действующих в пресинаптической мембране (МАО) и постсинаптической мембране клеток эффекторного органа (КоМТ).
Биологический эффект норадреналина и адреналина обусловлен возбуждением адренорецепторов. Однако, если норадреналин, действуя только на иннервируемые рецепторы, реализует нейротропные эффекты, то циркулирующий в крови адреналин возбуждает внесинаптические адренорецепторы, осуществляя гуморальные влияния.
Для адренорецепторов характерна разная чувствительность к химическим соединениям, и поэтому их делят на α (α1, α2) и β (β1, β2, β3). Как правило, при стимуляции α-адренорецепторов обычно наблюдается усиление функции эффекторного органа, а при возбуждении β-адренорецепторов – снижение. Таким образом, эффект раздражения симпатических нервов зависит от количественного соотношения в тканях α- и β-адренорецепторов. При этом если адреналин возбуждает преимущественно β-рецепторы, то норадреналин α-рецепторы.
Типы рецепторов, их локализация и эффекты, возникающие при их стимуляции.
α1-адренорецепторы находятся в периферических сосудах (артериолах), в селезенке, радиальной мышце радужки, матке, мочевом пузыре. При их возбуждении происходит спазм сосудов, сокращение селезенки и радиальной мышцы радужки (мидриаз), повышение тонуса матки, повышение тонуса шейки мочевого пузыря и затруднение мочеиспускания.
α2-адренорецепторы находятся в периферических сосудах, поджелудочной железе, тормозных нейронах сосудодвигательного центра. При их возбуждении происходит спазм сосудов, снижение секреции инсулина, угнетение сосудодвигательного центра. Кроме того данный тип адренорецепторов находится на пресинаптической мембране синапсов в ЦНС. Эти рецепторы по принципу отрицательной обратной связи регулируют выход основного медиатора в синаптическую щель, т.е. при их возбуждении снижается высвобождение медиатора и опосредованные им ответы.
β1-адренорецепторы расположены в миокарде, синусовом узле, атриовентрикулярном узле, печени и скелетных мышцах, бронхах, юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек, активирующих нейронах сосудодвигательного центра. При их возбуждении происходит увеличение силы и частоты сердечных сокращений, повышение возбудимости и проводимости миокарда, стимуляция гликогенолиза, повышение тонуса гладких мышц бронхов, увеличение секреции ренина и активация сосудодвигательного центра.
β2-адренорецепторы находятся в артериолах скелетных мышц, коронарных сосудах, в бронхах, матке, ЮГА, поджелудочной железе и на пресинаптической мембране синапсов симпатической нервной системы. При их возбуждении происходит расширение сосудов, снижается тонус бронхов и матки, увеличивается секреция ренина, увеличивается секреция инсулина. β2-адренорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране синапсов в ЦНС по принципу положительной обратной связи регулируют выход основного медиатора в синаптическую щель, т.е. их возбуждение приводит к увеличению выхода медиатора в синаптическую щель.
β3-адренорецепторы находятся в жировой ткани. При их возбуждении происходит усиление липолиза (распад жиров).
Основные направления фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервного импульса заключаются в изменении процесса высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний и взаимодействии препарата с постсинаптическими адренорецепторами. Препараты, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие – адреноблокаторами (адренолитиками).
Классификация адренергических средств:
