Синтез белого стрептоцида, сульфадимезина, сульфадиметоксина и фталазола. Технологическая схема получения.

П оследовательность химических превращений в производстве белого стрептоцида иальбуцида:

Белый стрептоцид, или сульфаниламид, представляет собой амид сульфаниловой кислоты:

или пара- аминобензолсульфокислоты, и содержит две группы NH₂, из них одна (4) является аминогруппой и сообщает ему основные свойств, а другая (I)— амидогруппой один атом водорода которой обладает кислотными свойствами.

 Как следует из изложенного выше, белый стрептоцид—это первый член ряда сульфаниламидных препаратов.

Белый стрептоцид (ГФ\Ш1, 576)—белый порошок горьковатого вкуса, слабо растворимый в холодной воде, хорошо растворимый в кипящей воде, в спирте и ацетоне Температура плавления 164—167° С. Образует растворимые соли как с кислотами, так и со щелочами.

Аминогруппа легко диазотируется, чем пользуются для аналитического определения белого стрептоцида, так ивсех остальных препаратов этого ряда (также и при медицинских анализах для определения концентрации препарата в крови).

Амидогруппа молекулы белого стрептоцида является остатком аммиака, поэтому вторая стадия общего метода синтеза для него отпадает ипроизводство ведется по схеме:

 

Реакция хлорсульфирования идет по уравнению:

 

 

1. Реакцию проводят в стальном реакторе с рубашкой  и мощной пропеллерной мешалкой, в который предварительно загружают хлорсульфоновую кислоту, а затем постепенно, при работающей мешалке,дозируют из мерника расплавленный фенилуретилан. Весовое соотношение фенилуретилана к хлорсульфоновой кислоте около А: В = 1: 4, т. е. соответствует примерно троекратному избытку хлорсульфоновой кислоты от теоретического количества.

Во все время дозировки фенилуретиланав реакторе с помощью 

водяного охлаждения поддерживают температуру 33—35°С.

Фенилуретилан предварительно расплавляют (температура плавления

45,5°) встальном плавителе с паровым обогревом и до передавливания в

мерник нагревают до Т= 70—75°С.Выделяющийся в результате реакции хлорсульфирования хлористый водород,  поглощают водой в абсорбционной колонне, причем образуется 27—28% соляная кислота. По окончании прибавления фенилуретилана температуру реакционноймассы повышают обогревом до Т= 40° С и дают при этой температуре двухчасовую выдержку.

 

2. Затем аппарат охлаждают до Т= 20—25° С  и содержимое его передавливают в сборник, из которого сульфомассу постепенно дозируют в аппарат для разложения избытка непрореагировавшей хлорсульфоновойкислоты, которое происходит по реакции:

 

 

 

Реактор - футерованный кислотоупорными плитками аппарат и

освинцованной мешалкой. В него непрерывно подают сульфомассу из 

сборника и подготовленную воду, причем скорость подачи обоих реагентов регулируют таким образом, чтобы температура непрерывно удаляемой из реактора суспензии сульфохлорида была не выше  Т= 20 - 25° С.

Выделяющийся при разложении хлорсульфоновой кислоты хлористый

водород направляют в поглотительную колонну, а суспензия сульфохлорида поступает в футерованный нутч-фильтр с фильтрующей поверхностью из пористых керамических плиток. Отфильтрованный влажный сульфохлорид представляет собой пастообразную массу серого цвета (очищенный перекристаллизацией из дихлорэтана хлорангидрид карбометоксисульфаниловойкислоты – бесцветныекристаллы с температурой плавления Т= 114⁰ С.

Пасту сульфохлорида тщательно отмывают водой от кислот после чего

ее можно непосредственно применять для следующей стадии роизводства

белого стрептоцида. Для хранения или транспортировки на другие заводы сульфохлорид обрабатывают содой в насыщенном поваренной солью растворе и сушат при Т = 20⁰ С.

3. Следующую стадию производства— амидирование —проводят в 

Стальном аппарате с рубашкой и мешалкой в водной среде путем 

размешивания пасты сульфохлорида с аммиачной водой при легком 

нагревании (до 50° С).

Для связывания образующегося хлористого водорода аммиак подают

в избытке. Реакция протекает по уравнению:

 

 

 

После двухчасовой выдержки, в конце которой должен сохраняться

запах аммиака. Реакционную массу охлаждают до Т = 20° С и образовавшийся пара-уретилапбензолсульфамид, называемый просто амидом, отфильтровывают и промывают водой до полного удаления хлористого аммония.

4. Омыление (гидролиз) ацильной группы можно производить нагрева

нием либо с кислотой, либо со щелочью, в обоих случаях омыленный

продукт получится в виде соответствующей соли и для его выделения

требуется произвести или подщелачивание, или подкисление, согласно

схемы:

 

 

 

Легко видеть, что для выделения необходимо вести точную нейтрализацию, иначе процесс пойдет дальше по направлению, указанному пунктирными стрелками с растворением продукта в виде соответствующей соли.

Технологически удобнее вести омыление щелочью с последующим 

выделением продукта обменным разложением натриевой соли при помощи хлористого аммония (поскольку кислый атом водорода амидогруппы обычно с аммиаком не реагирует), что позволяет обе реакции проводить в обыкновенном стальном аппарате. Кроме того, омыление щелочью исключает возможность гидролиза сульфамидной группы.

Реакцию процесса омыления можно представить идущей с тремя молями едкого  натра в две фазы:

 

 

 

После охлаждения реакционную массу фильтруют на нутч-фильтре,

затем отжимают на центрифуге где промывают дистиллированной водой до исчезновения реакции на хлор ион. Белый стрептоцид сушат при 85°С, размалывают, просеивают, фасуют и анализируют.

Большие экономические перспективы имеет метод производства белого

стрептоцида из хлорбензола (I) или пара хлорбензолсульфокислоты (II)

по схеме:

 

 

 

Пара- хлорбензолсульфохлорид (3) получается действиемхлорсульфоновойкислоты на хлорбензол или пара-хлорбензслсульфокислоту; получение хлербензолсульфамида (IV) также не представляет каких-либо особенностей, поскольку атом хлора в ядре при этом не затрагивается.

Только аммонолиз требует применения специальной непрерывно действующей аппаратуры (трубчатки) для создания давления в 80 атм при температуре реакционной массы в 200° С.Процесс проводится в присутствии закиси меди как катализатора, полученный сульфаниламид требует специальной очистки от медных солей.