Гидразид изоникотиновой кислоты и его производные.

При изучении химиотерапевтических свойств тиосемикарбазонов был получен тиосемикарбазон гамма-пиридинальдегида. Этот препарат не обнаружил никаких преимуществ перед тибоном. Однако исследование привело все же к замечательному открытию. Промежуточным веществом в синтезе гамма-пиридинальдегида является гидразид изоникотиновой кислоты:

Изучение этого вещества выявило его противотуберкулезную химиотерапевтическую активность.

Применяется с 1952 г. и до сих пор считается самым активным и наименее дорогостоящим из противотуберкулёзных препаратов. Действует на микобактерии, локализующиеся как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК), названный впоследствии тубазидом, в разведении 1:32000000 подавляет рост туберкулезной микобактерии. Это действие не снижается в присутствии кровяной сыворотки в среде. Оно весьма специфично: препарат обладает узким антибактериальным спектром, на другие группы микробов он не оказывает влияния. Тубазид обладает весьма высокой химиотерапевтической активностью при экспериментальном туберкулезе лабораторных животных (белых мышей, морских свинок и кроликов).Интересным является факт, что гидразид изоникотиновой кислоты впервые был синтезирован в 1912 г., но до недавнего времени в качестве противотуберкулезного средства он не испытывался и не применялся.

При приеме внутрь всасывание тубазида в желудочно-кишечном тракте происходит довольно полно. Максимальное содержание тубазида определяется через 1—3 часа после его приема, а терапевтическая концентрация обнаруживается в течение суток. Тубазид распределяется в организме по всем органам и тканям. Он обнаруживается, в частности, в спинномозговой жидкости и в центральной нервной системе, что особенно важно при лечении туберкулезного менингита, дававшего до открытия противотуберкулезных средств 100% смертности.

Тубазид применяется при всех формах туберкулеза, особенно в период обострения заболевания и в ранних его стадиях. При тяжелых формах туберкулеза, дающих высокий процент смертности без лечения химиотерапевтическими средствами (туберкулезный менингит, милиарный туберкулез, при котором имеет место развитие туберкулезных бугорков во всех органах и тканях), тубазид назначают в комбинации с парааминосалициловой кислотой (ПАСК) и стрептомицином. При смешанных инфекциях тубазид применяют в сочетании с сульфаниламидами и антибиотиками, так как сам тубазид обладает избирательным действием только на туберкулезные микобактерии.

Побочные явления выражаются в нарушении функции центральной и периферической нервной системы. Отмечаются головная боль, повышенная возбудимость, эпилептиформные, судорожные припадки, что, по-видимому, обусловлено тем, что тубазид облегчает иррадиацию (инициацию) возбуждения в центральной нервной системе. Особенно чувствительна к тубазиду кора головного мозга. В эксперименте снотворные средства оказывают защитное действие при отравлении токсическими дозами тубазида. Серьезным осложнением являются полиневриты. Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются тошнота, рвота, запоры. Тубазид оказывает выраженное антитиреоидное действие.

Полагают, что токсическое действие тубазида связано с нарушением в организме обмена ряда витаминов, в особенности витамина В6. Тубазид вызывает в организме недостаточность витамина В6. Назначение этого витамина уменьшает опасность побочных явлений. Отмечен антитоксический эффект глютаминовон кислоты, которая применяется для купирования побочных явлений, развивающихся под влиянием тубазида. Применение никотиновой кислоты неэффективно.

Лекарственная устойчивость микробов к тубазиду возникает уже в первые месяцы лечения. В целях подавления этого феномена рекомендуется комбинированное применение тубазида со стрептомицином ипарааминосалициловой кислотой (ПАСК).