Антимикробные препараты, воздействующие на нуклеиновые кислоты.

В настоящее время существует много соединений, воздействующих на ДНК, однако большинство из них токсично для человека, так как молекулы ДНК прокаритов и эукариотов имеют одинаковую структуру. К селективно действующим препаратам относятся хинолоны и рифамицины. Сульфаниламиды, нитроимидазолы, нитрофураны и диаминопиримидины действуют на ДНК опосредованно и поэтому также отнесены к этой группе.

Хинолоны.

Хинолоны проникают через внешнюю мембрану граммотрицательных бактерий через поры. Они угнетают активность топоизомераз - ферментов, ответственных за суперспирализацию ДНК (ДНК-гираза) и релаксацию суперспирализованной ДНК (топоизомераза IV). Сродство хинолонов к мишеням действия в 1000 раз выше, чем у соответствующего фермента эукариотических клеток, что обеспечивает их специфичность.

ДНК-гираза и топоизомераза IV являются тетрамерами, состоящими из двух субъединиц (GyrA/GyrB и ParC/ParE, соответственно). GyrA/ParC катализируют расхождение цепочек ДНК и их восстановление, а GyrB/ParE отвечают за трансдукцию и связывание АТФ. Основная мишень фторхинолонов у граммотрицательных бактерий - ДНК-гираза, а у граммположительных бактерий - топоизомераза IV.

Подавление ДНК-гиразы и топоизомеразы IV приводит к быстрой гибели бактериальной клетки, однако при увеличении концентрации препарата бактерицидный эффект хинолонов уменьшается, вероятно из-за подавления синтеза РНК.

Рифамицины.

Рифамицины специфично подавляют транскрипцию РНК с молекул ДНК, при этом для поражения эукариотической ДНК-полимеразы требуется в 10000 раз большая концентрация препарата.

Сульфаниламиды и диаминопиримидины.

Сульфаниламиды, являясь аналогами пара-аминобензойной кислоты, с одной стороны конкурентно подавляют фермент дигидроптероатсинтетазу, а с другой стороны, они могут действовать как альтернативные субстраты для этого фермента. Таким образом, нарушается синтез тетрагидрофолиевой кислоты (рисунок 1). Большинство бактерий синтезируют фолиевую кислоту и не могут использовать экзогенные источники витамина. Клетки млекопитающих нуждаются в готовой фолиевой кислоте, на этой разнице и основано селективное действие сульфаниламидов.

Заключительные этапы синтеза фолиевой кислоты. Рис. 1

Диаминопиримидины (триметоприм, пириметамин) специфично конкурентно ингибируют бактериальную дигидрофолатредуктазу, превращающую дигидрофолат в активную форму - тетрагидрофолат.

Нитроимидазолы и нитрофураны.

Активность нитроимидазолов и нитрофуранов обусловлена наличием нитрогруппы, соединенной с имидазольным или фурановым кольцом. В процессе одно- или двух-электронной энзиматической редукции нитрогруппы внутри клеток образуются коротко живущие высокотоксичные промежуточные соединения или свободные радикалы, которые оказывают повреждающее действие на ДНК и другие макромолекулы.

Нитроимидазолы медленно превращаются в активную редуцированную форму только внутриклеточно при низких окислительно-восстановительных потенциалах, наблюдающихся у анаэробных микроорганизмов.

Хотя нитрорадикалы у нитроимидазолов и нитрофуранов практически одинаковы, эти препараты имеют различные окислительно-восстановительные потенциалы редукции, и, следовательно, отличаются по антимикробной активности.