На специализированных предприятиях цех по производству аэрозолей осуществляет три основные технологические комплексные операции: приготовление концентратов (препаратов из лекарственных и вспомогательных веществ без пропеллента), получение смеси пропеллентов; заполнение баллонов и оценка их качества.
Приготовление концентрата. Эта операция проводится в реакторах с учетом физико-химических свойств лекарственных веществ. Концентрат, как правило, состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители), и должен обладать агрегативной устойчивостью при воздействии низких и повышенных температур, совместимостью с пропеллентом и деталями упаковки, быть жидким и невязкнм. Концентрат-раствор получают при непосредственном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Лекарственные вещества в большинстве своем - полярные, не растворяются в пропел-лентах (хладоны) и для их растворения применяют специальные растворители (этанол, глицерин, пропи-ленгликоль, диметилсульфокенд, эти л ацетат, масла растительные и др.). Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергировано в растворителе, сораствори-теле или других вспомогательных жидкостях. Такие концентраты эвакуируются из баллона в виде вязко-пластичных масс (пена, крем, линимент, засыхающая пленка). Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.
Получение смеси пропеллентов. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) в специальных помещениях готовят смеси, комбинируя основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров с вспомогательными, имеющими низкое давление. Транспортировку пропеллентов осуществляют с помощью насоса или под давлением, создаваемым инертным газом.
Наполнение аэрозольных баллонов и оценка их качества. Выбор способа наполнения аэрозольного баллона определяется пропеллентом. Если применяют сжатый газ (азот, азота закись, углерода диоксид), то наполнение проводится только под давлением. Сжатый газ вводят в количестве 50-85%, обеспечивал необходимое внутреннее давление - 3-6 атм (контроль по манометру).
Если в качестве пропеллента выбирают сжиженные газы, то наполнить аэрозольные баллоны можно как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах (метод распространен в США и Канаде). При низкотемпературном методе наполнения' смесь охлаждают во избежание потерь при испарении на 5°С ниже температуры кипения пропеллента, подают в баллон и герметизируют клапаном.
Наиболее распространенным методом в нашей стране является наполнение баллонов под давлением, которое осуществляется на автоматических линиях. В баллон дозируют лекарственное вещество (концентрат-раствор, эмульсия и т.д.), удаляют из него воздух (вводят инертный газ или вакуумируют), герметизируют клапаном и через него по трубопроводу под давлением вводят пропеллент.
В концентратах-эмульсиях пропеллент может входить как во внешнюю, так и во внутреннюю фазы (м/в и в/м).
Если пропеллент включают во внешнюю фазу эмульсии, то в аэрозольном баллоне он должен составлять 50-90% и обеспечивать давление 2-5 атм, если во внутреннюю, то должно быть 75-95% концентрата и' только 25-5% пропеллента (при том же давлении).
Качество аэрозольной упаковки зависит от многих факторов, требует особых форм контроля и определяется правильным выбором пропеллентов, растворителей, солюбилизаторов, ПАВ, материала баллона и деталей клапанно-распылительной системы, отсутствием взаимодействия содержимого упаковки с деталями клапанов.
В силу того что аэрозольные баллоны могут быть взрыво- и огнеопасными, их производство, транспортирование и использование больными подчиняется определенным правилам: регламентируется максимальный объем заполнения пропеллентом и концентратом, /устанавливаются оптимальное внутреннее рабочее давление и условия испытания готовой продукции.
На производстве все заполненные аэрозольные баллоны проверяют на прочность и герметичность. При гидравлических испытаниях мономером баллоны должны выдерживать контрольное давление, в 1,5-2,5 раза превышающее рабочее при температуре 45 ± 5°. Причиной малой прочности аэрозольных баллонов может быть наличие царапин, микротрещин, дефектов в стекле, нерациональная геометрическая форма флакона. Герметичность заполненных баллонов проверяют погружением в ванну с водой при температуре 45-50° на 20-25 мин или транспортирующая лента с баллонами проходит через ванну под слоем воды 2 см в течение 5 мин. Из упаковок не должны выделяться пузырьки газа.
Массу нетто упаковки проверяют контрольным взвешиванием. Аэрозольные упаковки подлежат обязательной проверке на горючесть распыляемой смеси - аэрозольной струи и концентрата. Содержимое аэрозольных упаковок контролируют по качественному и количественному содержанию входящих компонентов.
Правила транспортирования и хранения аэрозольных упаковок предусматривают определенные условия: следует избегать ударов, воздействия прямых солнечных лучей, резкого подъема температуры. На складах, где хранятся аэрозольные упаковки, необходимо, постоянно контролировать чистоту воздуха, так как возможна утечка пропеллента из негерметичных упаковок и как следствие этого самовоспламенение горючих компонентов. Аэрозольные упаковки хранят при температуре от 0° до 35° на расстоянии не менее 2 м от действующих отопительных приборов.
Перевозка аэрозольных упаковок осуществляется в прочной таре - деревянных или картонных ящиках с горизонтальными прокладками или разделителями.
В медицинской практике применяют две группы аэрозолей - ингаляционные (Aerosola interna) и аэрозоли для наружного применения (Aerosola externa).
АЭРОЗОЛИ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ
Для введения лекарственных веществ ингаляционным путем в носоглотку и дыхательные пути размер частиц при распылении должен составлять от 0,5 до 5-10 мкм. В зависимости от величины частиц лекарственное вещество может проникать и всасываться в различных отделах органов дыхания. Частицы крупнее 10-15 мкм полностью осаждаются в полости носа, а при вдыхании через рот не проникают дальше бронхов. Осаждение аэрозольных частиц приобретает важное значение в средних и мелких бронхах, где скорость воздушного потока мала. Частицы меньше 5 мкм осаждаются в бронхиолах и только очень небольшая доля их проникает в альвеолы, где задерживай: -ся частицы размером от 0,5 до 4 мкм. Максимальное осаждение частиц размером 0,8-1,6 мкм происходит в тонких бронхиолах и альвеолах. Наличие большого количества частиц размером 0,2-0,5 мкм нецелесообразно, так как около 80% их выдыхается. Лекарственное вещество в тонко диспергированном состоянии имеет очень большую суммарную удельную поверхность и обеспечивает быстрое терапевтическое действие, которое может быть приравнено по скорости наступления к внутривенному введению. Воздействуя на большие поверхности слизистой оболочки дыха тельных путей и альвеол легких (1 мл раствора при распылении дает приблизительно 15 млн капель с сум марной поверхностью 12 000 см2), ингаляционные аэрозоли могут заменять прием лекарственных препаратов внутрь при значительно меньших дозах.
Необходимый размер частиц дисперсной фазы ингаляционных аэрозолей обеспечивается соответствующим выбором клапанно-распылительной системы и количественным содержанием в баллоне концентрата (не более 20%) и жидкого пропеллента (80%).
Примерами ингаляционных аэрозолей могут служить «Ингалипт», «Каметон» и «Пропосол».
Ингалипт (Ingaliptum). Состав: стрептоцида растворимого, норсульфазола растворимого по 2,5 г, масла эвкалиптового и мятного по 0,05 г этанола 6,0 г, сахара 5,0 г, глицерина 7,0 г, твина-80 3,0 «г, воды до 100 мл, азота 0,3-0,4 мл (давление 5,5-6,0 атм)
Каметон (Cametonum). Состав, хлорбу-танолгидрата, камфоры, ментола по 0,1 г, масла эвкалиптового 0,1 г, парафина жидкого 0,6 г, хладо-на-12 20,0 г.
Пропосол (Proposolum). Состав: пропосо-ла (клея пчелиного) 6,0 г, глицерина 14,0 г, этанола 95% 80,0 г, хладона-12 40,0 г, хладона-114 60,0 г
