Их можно разделить на три основные группы: физические, физико-химические и химические.
Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К физическим методам относятся: дражирование, распыление, диспергирование, напыление в псевдоожиженном слое.
Наиболее простым является метод дражирования, при котором однородные фракции кристаллов во вращающемся дражировальном котле покрываются раствором пленкообразователя. Толщина оболочки микрокапсул зависит от природы и концентрации пленкообразователя, скорости пульверизации раствора и температуры.
Рис. 11.7. Принцип работы системы для получения микрокапсул методом напыления в псевдоожиженном слое.
Объяснение в тексте.
Метод распыления используется при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения.
Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственного вещества часто получают методом диспергирования жидкости. Раствор пленкообразователя с диспергированным лекарственным веществом в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с несмеши-вающейся жидкостью (часто масло). Раствор с помощью мешалки диспергируется на мелкие капельки, которые охлаждаются, затвердевают, их отделяют от масла, промывают и сушат.
Широко используют методы напыления в псевдоожиженном слое (рис. 11.7). Лекарственное вещество растворяют или эмульгируют при нагревании в смесителях в водном растворе пленкообразователя (1) и (2). Нагретую жидкость насосом (3) подают в распылительное устройство (4) и распыляют в камере (6) под действием сжатого воздуха или газа, поступающего из ресивера (5). В нижней части камеры находится псевдоожиженный слой порошка, который создается потоком воздуха, подаваемого под решетку (9). Отработанный воздух из камеры отводится через патрубок (7). Капельки жидкости, попадая в псевдоожиженный слой порошка, постепенно затвердевают и удаляются из камеры. В камере устанавливается горизонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного перемешивания порошка, который подается из питающего бачка (8) насосом (9). Полученные микрокапсулы имеют правильную сферическую форму и одинаковый размер, который зависит от вязкости и поверхностного натяжения распыляемого раствора и характеристик применяемого устройства. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов, например, в которых кристаллы лекарственного вещества интенсивно перемешиваются во всем объеме аппарата и на них распыляется раствор пленкообразователя. При этом происходит моментальное отложение последнего на кристаллах и одновременное испарение растворителя.
Физико-химические методы основаны на разделении фаз, они позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). Лекарственные вещества диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек - коацерватов (от лат. coacervare - сгребать в кучу) вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья». Коацерваты сливают. После затвердения отделяют получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды.
В настоящее время коацервацию рассматривают как процесс расслоения двух фаз, обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества. Фаза, более богатая растворенным веществом, выделяется в виде коацервата. Коацервация из раствора сопровождается сближением, концентрированием молекул в меньшем объеме, потерей ими воды и переходом в осадок. В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами она может быть простой и сложной. Простые коацер-ваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. Например, капсулнруемое вещество (масла или растворенные в них вещества) эмульгируют при нагревании (50°С) в растворе желатина, добиваясь при этом размера капель в эмульсии 2-5 мкм. При постоянном перемешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина, образуя гетерогенную жидкую систему, состоящую из обогащенной и обедненной фаз. В частности, в 3% растворе желатина 2,02% его будет находиться в ко-ацерватном слое и 0,98% - в равновесной жидкости. С понижением температуры микрокапли коацервата концентрируются вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье», а затем покрывают их сплошной тонкой оболочкой, для застудневания которых смесь выливают в холодный раствор натрия сульфата (19°С). Микрокапсулы отфильтровывают, промывают. После чего они затвердевают при 37% воздействии водного раствора формалина или 25% глутарового раствора.
В настоящее время успешно применяют метод сложной коацервации, основанный на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомплексные. В однокомплексных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.
В двух комплексных коацерватах оба полимера несут противоположные заряды: положительные макро-ионы - макрокатионы или отрицательные - макроанионы, Коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных ионов.
При образовании трехкомплексиых коацерватов участвуют амфион (макрокатион или макроанион) и микроион (катион или анион).
Для получения коацерватов используют и целый ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде; затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др.
Химические методы основаны на образовании оболочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации пленкообразующих компонентов. Реакция идет на поверхности раздела двух фаз при определенных количественных соотношениях капсулируемого вещества и материала оболочки при определенных концентрациях полимера в растворе. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек. Химические методы применяются для микро-капсулирования как твердых, так и жидких веществ. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулировапного вещества до 99%
В зависимости от целей, технологических возможностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования
Контрольные вопросы
1. Данте характеристику капсул и микрокапсул.
2. Какие виды капсул выпускает фармацевтическая промышленность?
3. Какими способами получают желатиновые капсулы'
4. Перечислите основные с годни технологического процесса получения жслатинозыч капсул Дайте анализ фактогюи. влияющих на качество капсул
5. Каковы принципы работы машин для получении капсул методами погружения, капельным и прессования
6. Какие требования предъявляет ГФ XI к капсулам и по каким показателям проводится контроль качества?
7. Перечислите лекарственные средстве!, выпускаемые о твердых и мягкич кппс^их
8. В чем состоит процесс мнкршелпеулнровання? Охпр^ктсрнз \ йте ociioBitLic методы микрокапеулпрованнн
9. Каковы перспективы развития производства к а;; суд н микро-капсул?
Глава 12
РАСТВОРЫ (SOLUTIONES)
Растворы - это жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и одного или нескольких компонентов, распределенных в нем в виде ионов или молекул.
КЛАССИФИКАЦИЯ РАСТВОРОВ
Растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения и назначения. Их изготавливают в основном на фармацевтических производствах Всесоюзного объединения «Союзфарма-ция». Отдельные растворы, технология которых предусматривает проведение химических реакций, получают на химико-фармацевтических заводах Министерства медицинской промышленности СССР (например, жидкость Бурова и др.).
Растворы имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, так как лекарственные вещества, находящиеся в виде ионов и молекул, быстрее всасываются в желудочно-кишечном тракте. Недостатками растворов являются большой объем, возможность гидролитических и микробиологических процессов, вызывающих быстрое разрушение готового продукта. Знания технологии растворов важны при изготовлении почти всех других лекарственных форм, где они являются полупродуктами или вспомогательными компонентами.
В зависимости от применяемого растворителя все многообразие растворов можно подразделить на следующие группы: водные (solutiones» aquosae seu liquo-res); спиртовые (solutiones spirituosae); глицериновые (solutiones glycerinatae); масляные (solutiones oleosae seu olea medicata); ароматные воды (aquae aromati-cae; aquae medicinales); сиропы (sirupt).
ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ
Получение растворов состоит из следующих стадий: подготовка или получение лекарственных веществ и растворителя, растворение, очистка раствора от механических включении, стандартизация, фасовка и упаковка.
Подготовка лекарственного вещества и растворителя включает такие операции как отвешивание, отмеривание по объему, измельчение, просеивание, фильтрование или процеживание некоторых растворителей, получение воды дистиллированной, этанола заданной концентрации. В технологии некоторых веществ используют химические реакции, например при получении алюминия ацетата основного и свинца ацетата основного. Участок подготовки оснащается дистилляторами, мерниками, мельницами, ситами, весами и т. д. Далее осуществляется стадия растворения.
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ РАСТВОРЕНИЯ
Растворение - диффузионно-кинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем. В фармацевтической практике растворы получают'из твердых, порошкообразных, жидких и газообразных веществ. Как правило, получение растворов из жидких веществ протекает без особых трудностей как их простое смешивание. Растворение же твердых веществ, особенно медленно- и труднорастворимых является сложным и трудоемким процессом. При растворении можно выделить условно следующие стадии:
1) контактирование поверхности твердого тела с растворителем, сопровождающееся смачиванием, адсорбцией и проникновением растворителя в микропоры частиц твердого тела;
2) взаимодействие молекул растворителя со слоями вещества на поверхности раздела фаз, сопровождающееся сольватацией молекул или ионов и их отрывом;
3) переход сольватированных молекул или ионов в жидкую фазу;
4) выравнивание концентраций во всех слоях растворителя.
Длительность 1 и 4 стадии зависит преимущественно от скорости диффузионных процессов, 2 и 3 часто протекают мгновенно или достаточно быстро и имеют кинетический характер, (механизм химических реакций). Из этого следует, что в основном скорость растворения зависит от диффузионных процессов.
Впервые диффузионный механизм растворения описан А.Н.Шукаревым в 1896 г. в виде уравнения, на основании которого скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз. Современная теория исходит из представления о том, что могут протекать как диффузионные, так и межфазные химические процессы. Эта теория развита в трудах советских ученых. Исходным положением диффузионно-кинетической теории следует считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияния на изменение скорости процесса, кинетика которого описывается следующим уравнением:
| dC | = ( | γ D | ) · S · (Co – Ct)n |
| dt | D +σγ |
где dC/ dt - количество вещества, растворяющегося в единицу времени (скорость растворения), кг/с; D - коэффициент диффузии; γ - коэффициент скорости межфазного процесса; σ - эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м; S - площадь поверхности твердой фазы, м2; Со - концентрация насыщенного раствора, кг/м3; Ct - концентрация раствора в данный момент времени, кг/м'4; п - порядок реакции растворения, который в воде почти для всех лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).
Константа скорости растворения Kv при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением
| Kv= | γ D |
| D +σγ |
В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны три основных типа растворения: диффузионный γ > D/σ; Kv → D/σ; кинетический γ < D/σ; Kv → γ; и диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоростей межфазного и диффузионных процессов являются сопоставимыми.
В производстве растворение желательно проводить, ускоряя диффузию за счет перемешивания жид-кон фазы. Однако для медленно- и труднорастворимых веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.
Смачивание твердого тела зависит от полярности растворителя и поверхности, свойства которой могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или примесей, ее пористости и шероховатости, наличия дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости целесообразно измельчение проводить в среде растворителя, предупреждающего адсорбцию, например воздуха, или добавляя поверхностно-активные вещества. Молекулы или ионы твердой фазы и растворителя взаимодействуют, образуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. Близкие по свойствам и структуре растворимые системы, например соединения гомологического ряда или изомеры, между собой почти не взаимодействуют, их свойства сохраняются, изменяется только концентрация веществ в растворе и иногда - агрегатное состояние. Однако чаще между растворителем и поверхностными молекулами твердых тел образуются водородные связи, происходит междипольное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов, ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости и диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких растворах вещество и растворитель находятся в измененном состоянии по сравнению с исходным.
Согласно молекулярно-кинетической теории гидратации при растворении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заряда (ионы Li+, Са++, Mg++, F- и др.), молекулы растворителя, находящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их подвижность уменьшается, реже происходит обмен с другими молекулами. Это явление получило название положительной гидратации. Некоторые ионы, такие как К+, Na+, Rb+, Cs+, Br-, J-, Cl-, как бы отталкивают молекулы растворителя, что вызывает увеличение обмена между ними по сравнению с чистым растворителем, возрастает их неупорядоченность, происходит отрицательная гидратация, для которой характерен только определенный диапазон температур. При достижении предельных температур отрицательная гидратация переходит в положительную. Так, для ионов Na+, Cs+, Cl-, J- эти температуры соответственно равны +11°С, 89°С, 27°С, 75°С. Это объясняется тем, что с повышением вышеуказанной температуры преобладает тепловое движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий так велико, что до настоящего времени нет единой теории растворов.
Современные представления о процессе растворения позволяют уже сейчас на научной основе трактовать закономерности в изменении биологической доступности и терапевтической активности лекарственных веществ в растворах в зависимости от диэлектрической проницаемости, наличия постоянных и индуцированных дипольных моментов, поляризуемости ионов и молекул растворенного вещества. В технологии растворов становится понятной роль выбора среды, добавок электролита, высокомолекулярных соединений, ПАВ и т. д.
При растворении разрушаются связи между молекулами или ионами в растворяемом веществе и растворителе, что связано с затратой энергии. Одновременно с этим начинается процесс комплексообразо-вания, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровождается выделением энергии. Общее энергетическое изменение в системе может быть положительным или отрицательным. Так, при растворении этанола, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется тепло, поэтому дополнительное нагревание приводит к уменьшению растворимости и, наоборот, при поглощении тепла, нагревание увеличивает растворимость. Иногда растворение сопровождается изменением суммарного объема (явлением контракции). Это происходит при смешивании метанола, этанола, глицерина и других спиртов с водой.
Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно изменять температурный режим, увеличивать разность концентраций, уменьшать вязкость и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения гидродинамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для реализации этих возможностей технологический процесс ведут в реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство. Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, увеличивая разность концентраций и заменяя молекулярную диффузию в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.
В условиях гетерогенного массообмена жидкость обтекает частицы твердой фазы разными способами. Прямое обтекание происходит, когда жидкость перемещается между неподвижными частицами твердой фазы. Его скорость зависит от скорости движения жидкости. Гравитационное обтекание возникает при падении частиц твердой фазы в движущейся жидкости. Естественная циркуляция осуществляется за счет разности плотностей жидкости и твердой фазы. Инерционное обтекание происходит под действием сил инерции в тех случаях, когда поток или струя жидкости меняет свое направление, а твердые частицы, движущиеся в этой жидкости с определенной скоростью под действием инерции, не могут изменить направление движения. Скорость обтекания частиц в этом способе будет самой большой, а толщина диффузионного пограничного слоя у частиц твердой фазы - минимальной.
В реальных условиях массообмен происходит с участием нескольких способов обтекания, наиболее благоприятные условия создаются при гравитационном и инерционном. Гидродинамический режим процесса связан не только со способом обтекания, но и со скоростью потока жидкости. При ламинарном движении скорость конвективной диффузии увеличивается только в направлении движения потока и зависит от молекулярной вязкости. При турбулентном (вихревом) потоке массоперенос может осуществляться даже в поперечном направлении и скорость массопереноса не зависит от молекулярной вязкости. Интенсивный массоперенос способствует быстрому завершению растворения.
