Антикоагулянтную ответную реакцию организма на варфарин могут ослабить: барбитураты (фенобарбитал и др.), карбамазепин, кортикосте- роидные препараты, кортикотропин, гризеофуль-вин, меркаптопурии, эстрогенсодержащие препараты, рифампин (рифампицин), спиронолактон, сукралфат и витамин К.
Усиление мониторинга требуется при необходимости одновременного применения варфарина с любым из вышеперечисленных препаратов. Также рекомендуется обращаться к другим разделам по Лекарственным взаимодействиям.
Влияние на лабораторные показатели - варфарин может оказывать воздействие на результаты при определении концентрации теофиллина с использованием ультрафиолетовых методов Шека (Schack) и Векслера (Wexler) (ложное снижение его уровня).
Дозы- Собакам:
В качестве дополнительного препарата при лечении тромбоэмболии:
а) при тромбоэмболии легких: 0,1 мг/кг per os
1 раз в день. Необходимо проводить монито
ринг протромбинового времени (через 3-4 дня
после начала лечения), цель - в увеличении
этого показателя в 1,5-2 раза от исходного
(Bauer 1988).
б) при тромбоэмболии легких: 0,2 мг/кг per os
1 раз в день, затем 0,05-0,1 мг/кг per os 1 раз в
день. Дозу корректируют таким образом, чтобы
показатель протромбинового времени увели
чился в 1,5-2,5 раза от исходного уровня. При
точном установлении требуемой дозы варфа
рина, гепарин можно отменить. Если протром-
биновое время превышает исходный показа
тель в 2,5 раза, дозу необходимо снизить. При
развитии кровотечения препарат давать пре
кращают и назначают лечение препаратами
крови или вводят витамин Ki (Roudebush
1985).
Кошкам:
В качестве дополнительного препарата при лечении тромбоэмболии:
а) при тромбоэмболии аорты у кошек: 0,06-0,1 мг/кг 1 раз в день per os. Дозу определяют с помощью протромбинового времени, АРТТ или (что предпочтительнее) с помощью PIVKA
(протеин, стимулированный антагонистами витамина К), которые проводят ежедневно в начале лечения (3 дня), затем через день (2 раза), далее еженедельно до стабилизации состояния. Для установления нового стабильного состояния может потребоваться до 1 недели после корректировки дозы. При длительном лечении мониторинг следует проводить 1 раз в месяц (Pion and Kittleson 1989).
б) для длительного лечения/ предотвращения ре
цидива: 0,1-0,2 мг/кг per os 1 раз в день. Дозу
корректируют таким образом, чтобы удлинить
протромбиновое время в 2-2,5 раза по сравне
нию с базальным уровнем. Пробы крови реко
мендуется взять через 8 часов после введения
препарата. Для достижения эффективной коа
гуляции требуется до 48-72 ч. Протромбино
вое время контролируют еженедельно в тече
ние месяца, затем 1 раз в месяц. Также при от
боре проб для протромбинового времени следу
ет определять гематокрит (Harpster 1988).
в) при тромбоэмболии легких: 0,2 мг/кг per os
1 раз в день, затем 0,05-0,1 мг/кг per os 1 раз в
День. Дозу корректируют таким образом, чтобы
показатель протромбинового времени увели
чился в 1,5-2,5 раза по сравнению с базальным
уровнем. При точном определении требуемой
дозы варфарина гепарин можно отменить. Если
протромбиновое время превышает исходный
показатель в 2,5 раза, дозу необходимо снизить.
При развитии кровотечения препарат отменя
ют и назначают лечение препаратами крови
или вводят витамин Ki. (Roudebush 1985).
Лошадям:
В качестве антикоагулянтного препарата:
а) 30-75 мг/ 450 кг массы тела per os. (Robinson
1987).
б) вначале по 0,018 мг/кг per os 1 раз в день, затем
дозу ежедневно увеличивают на 20% до удвое
ния показателя протромбинового времени.
Окончательная доза может составлять от 0,012
мг/кг до 0,57 мг/кг ежедневно (Vrins, Carlson,
and Feldman 1983).
Параметры для мониторинга - внимание: частота мониторинга находится под вопросом и зависит от ряда факторов (дозы препарата, состояния животного, сопутствующих заболеваний и т. п.). Более подробную информацию см. выше в разделе Дозы. 1) определение протромбинового времени для установления уровня варфарина в крови используется чаще всего, но полагают, что проба PIVKA (белок, стимулированный антагонистами витамина К) является более чувствительной;
XYLAZINE HCL
2) периодический подсчет количества тромбоци
тов и определение гематокрита;
3) определение скрытой крови в кале и моче; дру
гие исследования на наличие кровотечения;
4) клиническая эффективность.
Информация для владельца - владельцы
должны быть проинформированы о важности соблюдения точного режима дозирования и о вероятности возникновения кровотечения, в связи с чем требуется немедленное обращение к ветеринарному специалисту.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Варфарин натрия в таблетках (с насечками) по 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7,5 мг, 10 мг; Coumadin ® (DuPont), (Rx).
Варфарин натрия, порошок для инъекций лио-филизированный 2 мг во флаконах по 5 мг; Coumadin ® (DuPont); (Rx).
Существует метод приготовления суспензии из таблеток варфарина натрия (Enos 1989). Для приготовления 30 мл суспензии 0,25 мг/мл: в ступке измельчить 3 таблетки по 2,5 мг. Добавить 10 мл глицерина для получения пасты. Затем добавить 10 мл воды и qs. темного кукурузного сиропа до 30 мл (Каю®). Слегка подогреть, хорошо встряхнуть. Использовать следует в течение 30 дней.
XYLAZINE HCL - КСИЛАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
Физико-химические свойства - является антагонистом альфаг-адренорецепторов, по структуре близок к хлонидину. рН выпускаемой промышленностью инъекционной формы препарата составляет примерно 5,5. Доза и концентрация выражаются в единицах основного вещества.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -хранить следует при температуре не выше 30°С (86°F). По имеющимся данным, ксилазин совмес тим в одном шприце с ацепромазином, бупренор-фином, буторфанолом, хлоралгидратом и мепери-дином.
Фармакологическое действие - ксилазин является сильнодействующим агонистом альфаг-ад-ренорецепторов, относится к седативным и аналь-гетическим препаратам с релаксирующим действием на мышцы. Ксилазин обладает многими фармакологическими действиями, сходными с мор-
фином, но тем не менее он не вызывает возбуждения ЦНС у кошек, лошадей и крупного рогатого скота. Вызывает седацию и угнетение ЦНС у лошадей. У них степень висцеральной аналгезии превосходит аналгезию, вызываемую мепериди-ном, буторфанолом или пентазоцином.
Ксилазин вызывает релаксацию скелетной мускулатуры посредством центрального действия. У кошек на фоне введения препарата часто отмечается рвота, у собак она встречается реже. Поскольку рвотный эффект ксилазина является центрально-опосредованным, ни блокаторы дофами-нергических рецепторов (например, фенотиази-ны), ни альфа-блокаторы (йохимбин, толазолин) не могут его устранить. У лошадей, крупного рогатого скота, овец и коз препарат рвоту не вызывает. Ксилазин угнетает терморегуляторные механизмы, поэтому гипотермия или гипертермия зависят от окружающих температурных условий.
Действие ксилазина на сердечно-сосудистую систему заключается в начальном увеличение общего периферического сопротивления сосудов с повышением кровяного давления с последующим длительным периодом понижения кровяного давления (ниже исходного). Брадикардия у некоторых животных может перейти в блокаду сердца 2 степени или в другие виды аритмий. Может наблюдаться снижение общего минутного сердечного выброса на 30%. Установлено, что у собак ксилазин усиливает аритмогенные эффекты эпинефри-на (адреналина) при одновременном использовании галотана (фторотана) (или без него).
Действие ксилазина на дыхательную систему с клинической точки зрения обычно несущественно, но при использовании высоких доз препарата возможно развитие угнетения дыхания со снижением дыхательного объема, урежением дыхательных движений и с общим уменьшением минутного объема. У брахицефалических пород собак и лошадей с заболеваниями верхних дыхательных путей может развиться одышка.
Ксилазин может стимулировать повышение уровня глюкозы в крови на фоне снижения уровня инсулина в сыворотке крови, что с клинической точки зрения у животных без диабета играет незначительную роль.
У лошадей седативный эффект заключается в опускании головы с релаксацией мышц лицевой части и отвисанием нижней губы. У жеребцов отмечается релаксация мышцы-ретрактора, но, в отличие от ацепромазина, каких-либо данных о продолжительном параличе ретрактора полового члена описано не было. Несмотря на то, что животное
XYLAZINE HCL • 775
выглядит сильно седатированным, звуковое раздражение может спровоцировать пробуждение, сопровождающееся ударами копыт, и отмену эффекта препарата.
Чувствительность разных видов животных к ксилазину варьирует. Жвачные животные, по сравнению с лошадьми, собаками или кошками, являются чрезвычайно чувствительными к эффектам ксилазина, и жвачным требуется примерно 1/10 от дозы, необходимой для получения сходного эффекта, наблюдаемого, например, у лошадей. У крупного рогатого скота (и иногда у кошек и лошадей) после введения ксилазина наблюдается по-лиурия, возможно, вследствие снижения выработки вазопрессина (антидиуретического гормона). Также у крупного рогатого скота возможны бради-кардия и гиперсаливация, что уменьшается при предварительном введении атропина. Свиньям требуется доза в 20-30 раз больше дозы, необходимой жвачным животным, поэтому этому виду животных ксилазин назначается редко.
Применение/ Показания - ксилазин утвержден для применения собакам, кошкам, лошадям, оленям и лосям. Препарат показан собакам, кошкам и лошадям для получения седативного состояния с коротким периодом аналгезии, а также для премедикации перед проведением местной или общей анестезии. У кошек ксилазин вызывает рвоту, поэтому иногда его применяют для стимуляции рвоты после поступления токсинов.
Фармакокинетика - после в/м введения абсорбция происходит быстро, но биодоступность неполная и вариабельная. У лошадей, например, биодоступность составляет 40-48%, у овец -17-73% и у собак - 52-90%.
У лошадей начало действия после в/в введения отмечается в течение 1-2 мин, максимальный эффект наступает через 3-10 мин после инъекции. Продолжительность действия зависит от дозы, но может составлять примерно 1,5 ч. Период полувыведения из сыворотки крови после однократной дозы ксилазина - примерно 50 мин, время восстановления - 2-3 ч.
У собак и кошек начало действия препарата после в/м или п/к его введения составляет примерно 10-15 мин, 3-5 мин - после в/в дозы. Ана-льгетический эффект длится только 15-30 мин, в то время как седация продолжается до 1-2 часов в зависимости от введенной дозы. Период полувыведения ксилазина из сыворотки крови у собак в среднем составляет 30 мин. У собак и кошек полное восстановление состояния после инъекции препарата отмечается через 2-4 ч.
Ксилазин не выявляется в молоке лактирую-щих коров молочного направления продуктивности через 5 и 21 час после введения дозы препарата, но, тем не менее, FDA не утвердил назначения этого средства для крупного рогатого скота молочного направления продуктивности, время ожидания для молока и мяса не специфицировано.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти - ксилазин противопоказан животным, получающим эпинефрин {адреналин) или с активной желудочковой аритмией. Животным с дисфункцией сердца в анамнезе, гипотензией или шоком, нарушением функции дыхания, выраженной печеночной или почечной недостаточностью, судорожными расстройствами в анамнезе или при сильном истощении препарат следует назначать чрезвычайно осторожно. Ксилазин может вызвать преждевременные роды, его не следует назначать в последний триместр беременности, особенно крупному рогатому скоту.
При наборе препарата в шприц следует точно знать, какая его концентрация, особенно при лечении жвачных. Дегидратированным жвачным, животным с обструкцией мочевыводящих путей или при сильном истощении, ксилазин назначать не следует. Препарат не утвержден животным, продукция от которых используется в пищевых целях.
Известно, что лошади бьют копытами при раздражающих факторах (обычно шумовых). Нельзя вводить интраартериально; могут развиться сильные судороги и коллапс. Производитель не рекомендует назначать ксилазин одновременно с транквилизаторами.
Побочные эффекты/ Предупреждения - у собак и кошек, как правило, через 3-5 мин после введения ксилазина наблюдается рвота. Чтобы не возникла аспирация, анестезию не усиливают до окончания этого периода. К другим побочным эффектам, перечисленным в листке-аннотации препарата фирмы (Gemini ®, Butler), относятся мышечный тремор, брадикардия с частичной атрио-вентрикулярной блокадой, урежение дыхательных движений, движения вследствие повышения остроты слухового восприятия и учащение мочеиспускания у кошек.
У собак может возникнуть вздутие живота вследствие аэрофагии, что может потребовать декомпрессии. Это явление, кроме того, затрудняет интерпретацию результатов, если ксилазин использовался перед проведением рентгенографического исследования.
К другим побочным эффектам, перечисленным в листке-аннотации препарата фирмы (AnaSed ®,
XYLAZINE HCL
Lloyd) и наблюдаемым у лошадей, относятся мышечный тремор, брадикардия с частичной атрио-вентрикулярной блокадой, урежение дыхательных движений, движения вследствие повышения остроты слухового восприятия и потение (резко выраженное). Кроме того, у крупных животных после введения препарата может развиться атаксия, поэтому необходим тщательный мониторинг.
У крупного рогатого скота возможны саливация, атония рубца, вздутие живота и регургитация, гипотермия, диарея и брадикардия. Гиперсаливацию и брадикардию можно облегчить, если перед ксилазином ввести атропин. Ксилазин также может вызвать преждевременные роды у коров.
Передозировка - в случае случайного передозирования возможны аритмии, гипотензия и выраженное угнетение ЦНС и дыхания. Также описаны судороги. В качестве антидота особый интерес представляют альфа-блокаторы или препараты, отменяющие эффекты ксилазина. Например, для отмены эффектов ксилазина или ускорения времени восстановления предлагаются йохимбин или толазолин, которые применяют по отдельности или в сочетании (см. далее Йохимбин).
Для лечения угнетения дыхания, возникшего на фоне токсичности ксилазина, рекомендуется искусственная вентиляция легких с введением стимуляторов дыхательной деятельности (например, доксапрама).
Лекарственные взаимодействия - применение эпинефрина (адреналина) и одновременно галота-на (фторотана) (или без него) с ксилазином может стимулировать развитие желудочковых аритмий.
Одновременное применение ацепромазина с ксилазином обычно безопасно, хотя животным, чувствительным к гемодинамическим осложнениям, эту комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью, поскольку имеется вероятность аддитивных гипотензивных эффектов.
Другие препараты, угнетающие ЦНС (барби тураты, наркотические вещества, анестетики, фе- нотиазины), при сочетанном применении с ксилазином могут вызвать аддитивное угнетение ЦНС. Поэтому обычно требуется снижение их дозы.
Имеется случай развития коликоподобных явлений у лошади после одновременного назначения резерпина и ксилазина, что исключает их совместное применение до тех пор, пока не будет получено больше информации об этом возможном взаимодействии.
Производитель не рекомендует применять ксилазин в сочетании с другими транквилизаторами.
Дозы - Собакам:
а) 1,1 мг/кг в/в; 1,1-2,2 мг/кг в/м или п/к (по ре
комендациям Rompun® - Miles);
б) 0,6 мг/кг в/в, в/м в качестве седативного пре
парата (Morgan 1988);
в) для лечения гипогликемического криза (с в/в
введением декстрозы): 1,1 мг/кг в/м (Schall
1985);
г) 0,5-1,0 мг/кг в/в или 1-2 мг/кг в/м (Davis
1985b);
д) 0,55 мг/кг в/м (Mandsager 1988).
Кошкам:
а) 1,1 мг/кг в/в; 1,1-2,2 мг/кг в/м или п/к (по ре
комендациям, Rompun® - Miles);
б) в качестве противорвотного средства: 0,44
мг/кг в/м (Morgan 1988), (Rivere 1985);
в) 0,5-1,0 мг/кг в/в или 1-2 мг/кг в/м (Davis
1985b);
г) 0,55 мг/кг в/м (Mandsager 1988).
Кроликам/ Грызунам/ Карликовым живот
ным:
Кроликам: при минимально инвазивных процедурах.длительностью не более 30-45 мин: 5 мг/кг однократно п/к или в/м в сочетании с ке-тамином (35 мг/кг).
Мышам/ Крысам: для общей анестезии: 13 мг/кг однократно внутрибрюшинно в сочетании с кетамином (87 мг/кг).
Хомячкам/ Морским свинкам: для общей анестезии: 8-10 мг/кг однократно внутрибрюшинно в сочетании с кетамином (200 мг/кг для хомячков и 60 мг/кг для морских свинок) (Huerkamp 1995).
Крупному рогатому скоту:
Внимание: крупный рогатый скот чрезвычайно чувствителен к эффектам ксилазина, что требует очень точного определения дозы (и формы дозирования) препарата. Предварительное введение атропина обеспечит уменьшение вероятности развития брадикардии и гиперсаливации.
а) 0,05-0,15 мг/кг в/в; 0,10-0,33 мг/кг в/м. Для
в/м введения необходимо использовать иглу
№18 или 20 длиной 1,5 дюйма. Внутривенное
введение может привести к нарушению функ
ции сердечно-сосудистой системы. (Thurmon
and Benson 1986).
б) 0,044-0,11 мг/кг в/в; 0,22 мг/кг в/м
(Mandsager 1988).
Лошадям: «'
а) 1,1мг/кг в/в; 2,2 мг/кг в/м. До достижения полного действия препарата животное следует оставить в тишине и покое (по рекомендациям; Rompun® - Miles);
