Phenytoin Sodium -фенитоин натрия, дифенин

Физико-химические свойства - является произ­водным гидантоина; белый гигроскопичный поро­шок, легко растворимый в воде, спирте и теплом пропиленгликоле.

Фенитоин натрия медленно подвергается час­тичному гидролизу в водных растворах до фени-тоина (основания) с результирующим помутне­нием раствора, поэтому выпускаемые промыш­ленностью инъекционные формы препарата со­держат 40% раствор пропиленгликоля и 10% спирт. рН инъекционного раствора составляет примерно 12.

Фенитоин натрия применяют в виде капсул (пролонгированного и быстрого действия) и в ви­де инъекций. Фенитоин (основание) используется в виде таблеток для перорального введения и сус­пензий. В каждых 100 граммах фенитоина натрия содержится 92 мг основания.

Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -капсулы следует хранить при комнатной темпера­туре (не выше 86°F) в защищенном от света и вла­ги месте. Фенитоин натрия для инъекций следует хранить при комнатной температуре и не допус­кать его замораживания. Если инъекционная фор­ма заморожена или хранится в холодильнике, мо­жет образоваться осадок, который растворяется при нагревании раствора. Незначительная желто­ватая окраска не означает потери активности или эффективности фенитоина, но растворы с осадком использовать не следует. В растворах для инъек­ций при рН менее 11,5 отмечается осадок. Препа­рат не абсорбируется на пластике.

Фенитоин натрия для инъекций, как правило, несовместим со всеми часто применяемыми рас­творами для в/в введения и с большинством пре­паратов. Его можно смешивать с натрия бикарбо­натом и верапамила гидрохлоридом.

Поскольку инфузия фенитоина натрия иногда бывает желательной, были проведены несколько исследований, направленные на установление-ус­ловий для безопасного инфузионного введения препарата. Такими рекомендациями являются:

1) вводить препарат на изотоническом растворе
или лактатным растворе Рингера;

2) использовать концентрацию фенитоина 1 мг/мл;

PHENYTOIN SODIUM

3) инфузию проводить полностью в сравнительно
короткий период времени;

4) использовать фильтры для в/в систем 0,22 цт;

5) внимательно наблюдать за смешиванием.
Фармакологическое действие - полагают, что

противосудорожное действие фенитоина возника­ет путем стимуляции выведения натрия из нейро­нов, что подавляет распространение судорожных импульсов в двигательных отделах коры головно­го мозга. Считается, что чрезмерная стимуляция или изменения, происходящие в окружающей сре­де, могут влиять на градиент натрия, что снижает порог распространения судорог. Гидантоины име­ют тенденцию стабилизировать этот порог и огра­ничивать передачу судорожного импульса из эпи-лептогенных очагов.

Электрофизиологические эффекты фенитоина на сердце сходны (но не идентичны) с эффектами лидокаина (Группа 1В). Препарат незначительно угнетает Фазу О и может укорачивать потенциал действия. Фенитоин в кардиологии используют для лечения дигиталис-индуцированной желудоч­ковой аритмии.

Фенитоин может подавлять секрецию инсули­на и вазопрессина.

Применение/ Показания - вследствие нежела­тельных фармакокинетических параметров фени­тоина у собак и кошек, его применение в качестве противосудорожного препарата для длительного лечения эпилепсии с годами уменьшилось. Но фе­нитоин по-прежнему используется в качестве до­полнительного или альтернативного препарата со­бакам, не поддающимся лечению фенобарбиталом или примидоном (гексамедином), или имеющим серьезные побочные эффекты на фоне терапии этими препаратами.

Для успешной терапии фенитоином требуется обязательное согласие владельца с назначением множественного дозирования препарата в течение дня с выполнением режима дозирования. Должны быть учтены финансовые возможности для покуп­ки фенитоина при применении его в высоких до­зах и затраты на мониторинг в период лечения этим препаратом.

Реже фенитоин назначают перорально или внутривенно кошкам и собакам в качестве анти­аритмического средства. Фенитоин описывается в качестве препарата выбора при лечении дигита­лис-индуцированной желудочковой аритмии у собак.

Считается, что фенитоин можно использовать в качестве дополнительного препарата при лече­нии гипогликемии, возникшей на фоне гиперинсу-

линизма, но клиническая эффективность в этом случае невелика.

Фармакокинетика - у человека после перо-рального поступления фенитоин практически полностью абсорбируется, но у собак биодоступ­ность составляет только 40%. Хорошо распределя­ется по всему организму, у собак около 78% препа­рата связывается с белками плазмы крови (у чело­века - 95%). У животных с уремией может наблю­даться уменьшение связывания фенитоина с бел­ками. Небольшое количество препарата может вы­деляться с молоком; фенитоин быстро проникает через плаценту.

Фенитоин метаболизируется в печени, боль­шая часть препарата конъюгируется до соедине­ния с глюкуроновой кислотой и затем экскретиру-ется через почки. Фенитоин стимулирует микро-сомальные ферменты печени, что может усилить метаболизм его самого и других препаратов. Эли-минационный период полувыведения из сыворот­ки крови у разных видов животных отличается в значительной степени. У собак он составляет 2-8 ч, у лошадей - 8 ч, у кошек 42-108 ч, у человека -15-24 ч. Вследствие выраженной индукции мик-росомальных ферментов печени у собак, метабо­лизм фенитоина увеличивается с укорочением пе­риода полувыведения в течение 7-9 дней после начала лечения. У щенков по сравнению со взрос­лыми собаками отмечается меньший объем рас­пределения и более короткий элиминационный период полувыведения (1,6 ч).

Противопоказания/ Меры предосторожности - имеются данные, что аддитивная гепатотоксич-ность возможна при назначении фенитоина с при­мидоном (гексамедином) или фенобарбиталом. Поэтому при лечении собак в этом случае следует соотнести возможный риск назначения препарата и успешность терапии.

Фенитоин противопоказан животным, имею­щим повышенную чувствительность к нему или другим гидантоинам. Внутривенное введение пре­парата не рекомендуется животным с блокадой сердца второй или третьей степени, синусно-пред-сердной блокадой, синдромом Адамса-Морганьи-Стокса или синусовой брадикардией. Безопас­ность применения препарата во время беременно­сти не установлена, поэтому фенитоин следует на­значать только в том случае, если эффективность лечения превалирует над возможными поббчными действиями.

Побочные эффекты/ Предупреждения - к по­бочным эффектам, связанным с высокой концент­рацией препарата в сыворотке крови, относятся

PHENYTOIN SODIUM • 611

анорексия, рвота, атаксия и седация. Животным, которым фенитоин назначается длительно, следует проводить тесты, определяющие функциональное состояние печени, поскольку имеется риск возник­новения гепатотоксичности (повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, снижение уровня альбуми­на в сыворотке крови, развитие гепатоцеллюлярной гипертрофии, некроза, липидоза печени и экстра-медулярного гематопоэза). У собак при длительной терапии были случаи появления гиперплазии де­сен. Абсорбция фенитоина может усилиться и по­бочные эффекты со стороны ЖКТ будут снижены, если препарат давать вместе с кормом.

У кошек отмечаются атаксия, седация и ано­рексия на фоне накопления фенитоина и достиже­ния им высокого уровня в сыворотке крови. У них также отмечены случаи развития синдрома атро­фии дермы на фоне лечения фенитоином.

Передозировка/ Острая токсичность - к симптомам передозировки относятся седация, анорексия и атаксия при низкой концентрации препарата; кома, гипотензия и угнетение дыхания - при более высоких концентрациях. Лечение пе­редозирования фенитоина у собак зависит от вы­раженности симптомов, а также от времени и ско­рости освобождения животного от препарата. Вы­раженная интоксикация требует поддерживающе­го лечения.

Лекарственные взаимодействия - известны случаи, когда у собак хлорамфеникол (левомице- тин) удлинял период полувыведения фенитоина из сыворотки крови с 3 до 15 ч.

Внимание: следующие взаимодействия взяты из источников гуманной медицины. Вследствие значительных различий в фармакокинетических параметрах фенитоина у собак и кошек, их ветери­нарное значение может варьировать. Данный спи­сок включает только те препараты, которые чаще всего применяются мелким животным; многие другие препараты представлены в медицинской литературе.

Следующие препараты могут усиливать эф­фекты фенитоина: аллопуринол, циметидин, хло­ рамфеникол (левомщетин), диазепам (сибазон), этанол, изониазид, фенилбутазон (бутадиен), сульфаниламиды, триметоприм, вальпроевая кислота, салицилаты и хлорфенирамин.

Следующие препараты могут ослаблять фарма­кологическую активность фенитоина: барбитура­ты, диазоксид, фолиевая кислота, теофиллин, антациды, противоопухолевые препараты, каль­ ций (диетический и глюконат), энтеральное пита­ ние, нитрофурантоин (фурадонин) и пиридоксин.

Фенитоин может ослаблять фармакологичес­кую активность следующих препаратов: кортикос- тероидов, дизопирамида, доксициклина, эстеро- генов, хинидина, допамина (дофамина) и фуросе- мида.

Фенитоин может ослаблять анальгетические свойства меперидина, но усиливать его токсичес­кий эффект.

Токсичность лития может усиливаться.

Фармакологический эффект примидона (гек- самидина) может изменяться. Имеются данные, что может возникнуть аддитивная гепатотоксич-ность на фоне одновременного применения фени­тоина с примидоном (гексамидином) или фено­ барбиталом. Поэтому при назначении этих препа­ратов собакам следует соотнести возможный риск возникновения побочных эффектов и успешность лечения.

Пиридоксин (витамин Be) может уменьшать уровень фенитоина в сыворотке крови.

Дозы- Собакам:

Для лечения судорог:

а) 15-40 мг/кг per os 3 раза в день (Morgan 1988);

б) 20-35 мг/кг 3 раза в день (Bunch 1986);

в) вначале по 8,8-17,6 мг/кг per os разделенными
дозами, затем постепенно повышать или сни­
жать дозу для получения поддерживающей. До
полного контроля судорог может пройти не­
сколько дней (по рекомендациям Dilantin®
Veterinary - Parke-Davis). Замечание автора:
вследствие чрезвычайно быстрого периода по­
лувыведения фенитоина у собак маловероятно,
что предлагаемый режим дозирования ("в")
позволит достигнуть препарату концентрации
в сыворотке крови 10—20микрограмм/мл, что,
как полагают, является необходимым условием
для адекватного контроля судорог.

Для лечения желудочковой аритмии:

а) до 10 мг/кг в/в с постепенным увеличением по
2-4 мг/кг, или 20-35 мг/кг per os 3 раза в день
(Moses 1988);

б) 10 мг/кг в/в каждые 8 ч или 30 мг/кг per os
каждые 8 ч (Wilcke 1985).

Для лечения гипогликемии, возникшей на фо­не новообразования:

а) 6 мг/кг per os 2-3 раза в день (Morgan 1988).
Кошкам:                                         -

Внимание: поскольку организм кошки может с легкостью накапливать препарат, вследствие чего развиваются симптомы интоксикации, назначение фенитоина этому виду животных является спор-