Физико-химические свойства - является производным гидантоина; белый гигроскопичный порошок, легко растворимый в воде, спирте и теплом пропиленгликоле.
Фенитоин натрия медленно подвергается частичному гидролизу в водных растворах до фени-тоина (основания) с результирующим помутнением раствора, поэтому выпускаемые промышленностью инъекционные формы препарата содержат 40% раствор пропиленгликоля и 10% спирт. рН инъекционного раствора составляет примерно 12.
Фенитоин натрия применяют в виде капсул (пролонгированного и быстрого действия) и в виде инъекций. Фенитоин (основание) используется в виде таблеток для перорального введения и суспензий. В каждых 100 граммах фенитоина натрия содержится 92 мг основания.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -капсулы следует хранить при комнатной температуре (не выше 86°F) в защищенном от света и влаги месте. Фенитоин натрия для инъекций следует хранить при комнатной температуре и не допускать его замораживания. Если инъекционная форма заморожена или хранится в холодильнике, может образоваться осадок, который растворяется при нагревании раствора. Незначительная желтоватая окраска не означает потери активности или эффективности фенитоина, но растворы с осадком использовать не следует. В растворах для инъекций при рН менее 11,5 отмечается осадок. Препарат не абсорбируется на пластике.
Фенитоин натрия для инъекций, как правило, несовместим со всеми часто применяемыми растворами для в/в введения и с большинством препаратов. Его можно смешивать с натрия бикарбонатом и верапамила гидрохлоридом.
Поскольку инфузия фенитоина натрия иногда бывает желательной, были проведены несколько исследований, направленные на установление-условий для безопасного инфузионного введения препарата. Такими рекомендациями являются:
1) вводить препарат на изотоническом растворе
или лактатным растворе Рингера;
2) использовать концентрацию фенитоина 1 мг/мл;
PHENYTOIN SODIUM
3) 
инфузию проводить полностью в сравнительно
короткий период времени;
4) использовать фильтры для в/в систем 0,22 цт;
5) внимательно наблюдать за смешиванием.
Фармакологическое действие - полагают, что
противосудорожное действие фенитоина возникает путем стимуляции выведения натрия из нейронов, что подавляет распространение судорожных импульсов в двигательных отделах коры головного мозга. Считается, что чрезмерная стимуляция или изменения, происходящие в окружающей среде, могут влиять на градиент натрия, что снижает порог распространения судорог. Гидантоины имеют тенденцию стабилизировать этот порог и ограничивать передачу судорожного импульса из эпи-лептогенных очагов.
Электрофизиологические эффекты фенитоина на сердце сходны (но не идентичны) с эффектами лидокаина (Группа 1В). Препарат незначительно угнетает Фазу О и может укорачивать потенциал действия. Фенитоин в кардиологии используют для лечения дигиталис-индуцированной желудочковой аритмии.
Фенитоин может подавлять секрецию инсулина и вазопрессина.
Применение/ Показания - вследствие нежелательных фармакокинетических параметров фенитоина у собак и кошек, его применение в качестве противосудорожного препарата для длительного лечения эпилепсии с годами уменьшилось. Но фенитоин по-прежнему используется в качестве дополнительного или альтернативного препарата собакам, не поддающимся лечению фенобарбиталом или примидоном (гексамедином), или имеющим серьезные побочные эффекты на фоне терапии этими препаратами.
Для успешной терапии фенитоином требуется обязательное согласие владельца с назначением множественного дозирования препарата в течение дня с выполнением режима дозирования. Должны быть учтены финансовые возможности для покупки фенитоина при применении его в высоких дозах и затраты на мониторинг в период лечения этим препаратом.
Реже фенитоин назначают перорально или внутривенно кошкам и собакам в качестве антиаритмического средства. Фенитоин описывается в качестве препарата выбора при лечении дигиталис-индуцированной желудочковой аритмии у собак.
Считается, что фенитоин можно использовать в качестве дополнительного препарата при лечении гипогликемии, возникшей на фоне гиперинсу-
линизма, но клиническая эффективность в этом случае невелика.
Фармакокинетика - у человека после перо-рального поступления фенитоин практически полностью абсорбируется, но у собак биодоступность составляет только 40%. Хорошо распределяется по всему организму, у собак около 78% препарата связывается с белками плазмы крови (у человека - 95%). У животных с уремией может наблюдаться уменьшение связывания фенитоина с белками. Небольшое количество препарата может выделяться с молоком; фенитоин быстро проникает через плаценту.
Фенитоин метаболизируется в печени, большая часть препарата конъюгируется до соединения с глюкуроновой кислотой и затем экскретиру-ется через почки. Фенитоин стимулирует микро-сомальные ферменты печени, что может усилить метаболизм его самого и других препаратов. Эли-минационный период полувыведения из сыворотки крови у разных видов животных отличается в значительной степени. У собак он составляет 2-8 ч, у лошадей - 8 ч, у кошек 42-108 ч, у человека -15-24 ч. Вследствие выраженной индукции мик-росомальных ферментов печени у собак, метаболизм фенитоина увеличивается с укорочением периода полувыведения в течение 7-9 дней после начала лечения. У щенков по сравнению со взрослыми собаками отмечается меньший объем распределения и более короткий элиминационный период полувыведения (1,6 ч).
Противопоказания/ Меры предосторожности - имеются данные, что аддитивная гепатотоксич-ность возможна при назначении фенитоина с примидоном (гексамедином) или фенобарбиталом. Поэтому при лечении собак в этом случае следует соотнести возможный риск назначения препарата и успешность терапии.
Фенитоин противопоказан животным, имеющим повышенную чувствительность к нему или другим гидантоинам. Внутривенное введение препарата не рекомендуется животным с блокадой сердца второй или третьей степени, синусно-пред-сердной блокадой, синдромом Адамса-Морганьи-Стокса или синусовой брадикардией. Безопасность применения препарата во время беременности не установлена, поэтому фенитоин следует назначать только в том случае, если эффективность лечения превалирует над возможными поббчными действиями.
Побочные эффекты/ Предупреждения - к побочным эффектам, связанным с высокой концентрацией препарата в сыворотке крови, относятся
PHENYTOIN SODIUM • 611
анорексия, рвота, атаксия и седация. Животным, которым фенитоин назначается длительно, следует проводить тесты, определяющие функциональное состояние печени, поскольку имеется риск возникновения гепатотоксичности (повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, снижение уровня альбумина в сыворотке крови, развитие гепатоцеллюлярной гипертрофии, некроза, липидоза печени и экстра-медулярного гематопоэза). У собак при длительной терапии были случаи появления гиперплазии десен. Абсорбция фенитоина может усилиться и побочные эффекты со стороны ЖКТ будут снижены, если препарат давать вместе с кормом.
У кошек отмечаются атаксия, седация и анорексия на фоне накопления фенитоина и достижения им высокого уровня в сыворотке крови. У них также отмечены случаи развития синдрома атрофии дермы на фоне лечения фенитоином.
Передозировка/ Острая токсичность - к симптомам передозировки относятся седация, анорексия и атаксия при низкой концентрации препарата; кома, гипотензия и угнетение дыхания - при более высоких концентрациях. Лечение передозирования фенитоина у собак зависит от выраженности симптомов, а также от времени и скорости освобождения животного от препарата. Выраженная интоксикация требует поддерживающего лечения.
Лекарственные взаимодействия - известны случаи, когда у собак хлорамфеникол (левомице- тин) удлинял период полувыведения фенитоина из сыворотки крови с 3 до 15 ч.
Внимание: следующие взаимодействия взяты из источников гуманной медицины. Вследствие значительных различий в фармакокинетических параметрах фенитоина у собак и кошек, их ветеринарное значение может варьировать. Данный список включает только те препараты, которые чаще всего применяются мелким животным; многие другие препараты представлены в медицинской литературе.
Следующие препараты могут усиливать эффекты фенитоина: аллопуринол, циметидин, хло рамфеникол (левомщетин), диазепам (сибазон), этанол, изониазид, фенилбутазон (бутадиен), сульфаниламиды, триметоприм, вальпроевая кислота, салицилаты и хлорфенирамин.
Следующие препараты могут ослаблять фармакологическую активность фенитоина: барбитураты, диазоксид, фолиевая кислота, теофиллин, антациды, противоопухолевые препараты, каль ций (диетический и глюконат), энтеральное пита ние, нитрофурантоин (фурадонин) и пиридоксин.
Фенитоин может ослаблять фармакологическую активность следующих препаратов: кортикос- тероидов, дизопирамида, доксициклина, эстеро- генов, хинидина, допамина (дофамина) и фуросе- мида.
Фенитоин может ослаблять анальгетические свойства меперидина, но усиливать его токсический эффект.
Токсичность лития может усиливаться.
Фармакологический эффект примидона (гек- самидина) может изменяться. Имеются данные, что может возникнуть аддитивная гепатотоксич-ность на фоне одновременного применения фенитоина с примидоном (гексамидином) или фено барбиталом. Поэтому при назначении этих препаратов собакам следует соотнести возможный риск возникновения побочных эффектов и успешность лечения.
Пиридоксин (витамин Be) может уменьшать уровень фенитоина в сыворотке крови.
Дозы- Собакам:
Для лечения судорог:
а) 15-40 мг/кг per os 3 раза в день (Morgan 1988);
б) 20-35 мг/кг 3 раза в день (Bunch 1986);
в) вначале по 8,8-17,6 мг/кг per os разделенными
дозами, затем постепенно повышать или сни
жать дозу для получения поддерживающей. До
полного контроля судорог может пройти не
сколько дней (по рекомендациям Dilantin®
Veterinary - Parke-Davis). Замечание автора:
вследствие чрезвычайно быстрого периода по
лувыведения фенитоина у собак маловероятно,
что предлагаемый режим дозирования ("в")
позволит достигнуть препарату концентрации
в сыворотке крови 10—20микрограмм/мл, что,
как полагают, является необходимым условием
для адекватного контроля судорог.
Для лечения желудочковой аритмии:
а) до 10 мг/кг в/в с постепенным увеличением по
2-4 мг/кг, или 20-35 мг/кг per os 3 раза в день
(Moses 1988);
б) 10 мг/кг в/в каждые 8 ч или 30 мг/кг per os
каждые 8 ч (Wilcke 1985).
Для лечения гипогликемии, возникшей на фоне новообразования:
а) 6 мг/кг per os 2-3 раза в день (Morgan 1988).
Кошкам: -
Внимание: поскольку организм кошки может с легкостью накапливать препарат, вследствие чего развиваются симптомы интоксикации, назначение фенитоина этому виду животных является спор-
