Penicillamine / penicillins • 581

а) 10-15 мг/кг per os 2 раза в день натощак. Пре­
парат эффективен только при длительном при­
менении, а не при острой интоксикации медью
(Twedt and Whitney 1989);

б) для бедлингтон-терьеров: вначале по 125 мг
каждые 12 ч per os. При появлении анорексии
или рвоты начать следует со 125 мг в день и по­
вышать дозу в течение нескольких дней до 125
мг в режиме 2 раза в день (Hardy 1989);

в) 125-250 мг per os за 30 мин до кормления. При
развитии рвоты ежедневную дозу следует раз­
делить на 2-3 приема (Cornelius and Bjorling
1988).

При цистеиновом уролитиазе:

а) 15 мг/кг per os 2 раза в день. При появлении
анорексии или рвоты препарат следует смеши­
вать с кормом или давать во время кормления.
Некоторым собакам, которые плохо переносят
препарат, рекомендуется начинать с низкой до­
зы, постепенно повышая ее до полной дозы
(Osborne, Hoppe, and O'Brien 1989);

б) 15 мг/кг per os 2 раза в день с кормом (Lage,
Polzin, and Zenoble 1988).

При отравлении свинцом:

а) начинают с терапии кальцием ЭДТА (тетаци-
ном-кальцием), и, если лечение продолжается в
домашних условиях, можно назначить пени-
цилламин в дозе 110 мг/кг/день per os, разде­
лив суточную дозу на приемы через каждые
6-8 ч в течение 1-2 недель. Если появляются
рвота, угнетение и анорексия, дозу снижают до
33-55 мг/кг/день, разделив суточную дозу на
прием каждые 6-8 ч, которая лучше переносит­
ся (Mount 1989).

б) при альтернативной кальцию ЭДТА (тетацину-
кальцию) терапии или в качестве дополнения к
кальцию ЭДТА: 30-110 мг/кг/день, разделив
суточную дозу на приемы через каждые 4 ч в те­
чение 7 дней; после недельного перерыва, курс
можно повторить. При развитии рвоты можно
назначить димегидринат в дозе 2-4 мг/кг per os
за полчаса до введения дозы пеницилламина
(Grauer and Hjelle 1988b).

Кошкам:

При отравлении свинцом:

а) начинают с терапии кальцием ЭДТА (тетаци-ном-кальцием) и, если уровень свинца в кро­ви после проведенного лечения через 3-4 не­дели составляет выше 0,2 ррпг, можно повто­рить введение кальция ЭДТА или начать да­вать пеницилламин в дозе 125 мг каждые 12 ч per os в течение 5 дней (Reid and Oehme 1989).

Параметры для мониторинга - мониторинг за­висит от причины, по которой используется пени­цилламин (см. ссылки в разделе Дозы).

Информация для владельца - предпочтитель­но давать препарат натощак примерно за 30 мин до кормления. При развитии рвоты или анорексии рекомендуется три варианта их устранения:

1) общую дозу следует разделить на небольшие
части и давать дробно (увеличить частоту дози­
рования);

2) временно снизить ежедневную дозу и посте­
пенно увеличивать ее до рекомендованной;

3) давать препарат с кормом (но может произойти
уменьшение количества абсорбирующегося
препарата).

Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:

Пеницилламин в таблетках для перорального применения, титруемые по 250 мг (с насечками); Depen ® (Wallace); (Rx).

■ Пеницилламин в капсулах для перорального применения по 125 мг и 250 мг; Cuprimine ® (Merck) (Rx).

PENICILLINS - ПЕНИЦИЛЛИНЫ

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Фармакологическое действие - пенициллины обычно проявляют бактерицидное действие в от­ношении чувствительных бактерий и действуют путем угнетения синтеза мукополисахаридов клеточных оболочек, результатом чего является нарушение барьерной функции и возникновение осмотически нестабильного сферопласта. Точ­ный механизм этого эффекта продолжает выяс­няться, но известно, что бета-лактамные антиби­отики связываются с несколькими ферментами (карбоксипептидазой, транспептидазой, эндо-пептидазой) внутри цитоплазматической мемб­раны бактерии, вовлеченной в синтез клеточной стенки. Различная степень сродства у бета-лак-тамных антибиотиков по отношению к этим фер­ментам (также известных под названием пени-циллинсвязывающих белков) помогает объяс­нить различия в спектрах активности препара­тов, что не объясняется влиянием бета-лактамаз. Подобно другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллины считаются более эффективными

PENICILLINS

препаратами в отношении активно размножаю­щихся бактерий.

Пенициллины, доступные для использования в клинической практике, обычно подразделяют на несколько разных классов соединений, обладаю­щих разным спектром активности: к так называе­мым естественным пенициллинам относятся пе­нициллин G и V; к пенициллиназо-резистентным пенициллинам - клоксациллин, диклоксациллин, оксациллин, нафциллин и метициллин; к амино-пенициллинам - ампициллин, амоксициллин, циклациллин, гетациллин и бакампициллин; к пе­нициллинам с широким спектром активности -карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, аз-лоциллин и мезлоциллин. К потенцированным пе-ницилинам относятся амоксициллина-калия кла-вуланат, ампициллина-сулбактам и тикарцилли-на-калия клавуланат.

Естественные (биосинтетические) пеницил­ лины (G и К) обладают сходным спектром актив­ности, хотя пенициллин G in vitro проявляет чуть большую активность в отношении некоторых мик­роорганизмов. Пенициллины этого класса in vitro обладают активностью в отношении большинства спирохет, грамположительных и грамотрицатель-ных аэробных кокков, но на пенициллиназо-про-дуцирующие штаммы не действуют. Они проявля­ют активность в отношении некоторых аэробных и анаэробных грамположительных бацилл, таких как Bacillus anthracis, Clostridium sp. (но не С. diffi ­ cile), Fusobacterium и Actinomycetes. Естественные пенициллины, как правило, не активны в отноше­нии большинства грамотрицательных аэробных и анаэробных бацилл, а также в отношении всех риккетсий, микобактерий, грибов, микоплазм и вирусов.

Пенициллиназо-резистентные пенициллины обладают более узким спектром активности, чем естественные пенициллины. Их антимикробное действие направлено непосредственно на уничто­жение штаммов пенициллиназо-продуцирующих грамположительных кокков, особенно штаммов Staphylococcus, поэтому эти препараты часто назы­вают противостафилококковыми пенициллинами. Существует перечень штаммов Staphylococcus, ус­тойчивых к этим препаратам (так называемые ме-тициллин-устойчивые Staph.), но эти штаммы до сегодняшнего дня не приводили к возникновению каких-либо серьезных проблем у животных. Не­смотря на то, что этот класс пенициллинов акти­вен в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов, лучши­ми препаратами все же являются другие антибио-

тики (пенициллины и другие). Пенициллиназо-резистентные пенициллины не активны в отноше­нии риккетсий, микобактерий, грибов, микоплазм и вирусов.

Аминопенициллины, также называемые препа­ратами с широким спектром активности или ампи-циллин-пенициллины, обладают выраженным действием в отношении многих штаммов грамот­рицательных аэробов, таких как некоторые штам­мы Е. coli, Klebsiella viHaemophilus, не подавляемых ни естественными, ни пенициллиназо-резистент-ными пенициллинами. Подобно естественным пе­нициллинам, они чувствительны к инактивации бета-лактамазо-продуцирующими бактериями (например, Staph. aureus). Они обладают действи­ем в отношении многих анаэробных бактерий, включая Clostridium sp., хотя и не так активны, как естественные пенициллины. К микроорганизмам, которые обычно являются нечувствительными к действию аминопенициллинов, относятся Pseodo - monas aeruginosa, Serratia, индол-положительный Proteus (кроме Proteus mirabilis), Enterobacter, Citrobacter и Acinetobacter. Аминопенициллины также не активны в отношении риккетсий, мико­бактерий, грибов, микоплазм и вирусов.

К пенициллинам расширенного спектра актив­ности, иногда называемым противопсевдомонад-ными пенициллинами, относят альфа-карбоксипе-нициллины (карбенициллин и тикарциллин) и ациламинопенициллины (пиперациллин, азло-циллин и мезлоциллин). Эти препараты обладают таким же спектром активности, как и аминопени­циллины, но также действуют в отношении неко­торых грамотрицательных микроорганизмов се­мейства Enterobacteriaceae, включая многие штам­мы Pseudomonas aeruginosa. Как и аминопеницил­лины, эти препараты инактивируются под дейст­вием бета-лактамазы.

Для устранения инактивации пенициллинов бета-лактамазой и тем самым для расширения их спектра активности были разработаны калия кла­вуланат и сулбактам. Вместе с пенициллином эти соединения часто оказываются эффективными в отношении многих бета-лактамазо-продуцирую-щих и резистентных к другим препаратам штам­мов микроорганизмов: Е. coli, Pasturella spp., Staphylococcus spp., Klebsiella и Proteus. I тип бета-лактамаз, часто выявляемых у с Е. coli, Enterobacter и Pseudomonas, как правило, не подавляются к£а-вулановой кислотой.

Применение/ Показания - пенициллины час­то применяются при многих инфекционных забо­леваниях для лечения различных видов животных

PENICILLINS * 583

(одобренных FDA), что перечислено в разделах Применение/ Показания и Дозы для каждого от­дельного препарата.

Фармакокинетика (общая) - фармакокинети-ческие характеристики пенициллинов для перо-рального применения зависят от класса. Пеницил­лин G является пенициллином, который в значи­тельной степени подвергается воздействию рН же­лудка и полностью инактивируемым при рН менее 2. Другие выпускаемые промышленностью пени-циллины для перорального введения достаточно устойчивы к разрушению кислотой, хотя их био­доступность в присутствии корма может снижать­ся (за исключением амоксициллина). Среди всех пероральных пенициллинов пенициллин V и амоксициллин обладают наибольшей биодоступ­ностью.

Пенициллины, как правило, в значительной степени распределяются по всему организму. Они, в основном, достигают терапевтического уровня в почках, печени, сердце, коже, легких, тонком и тол­стом кишечнике, желчном пузыре, костях, предста­тельной железе и перитонеальной, плевральной и синовиальной жидкостях. Проникновение в цереб­роспинальную жидкость и глаза происходит толь­ко при воспалительных процессах и может не обес­печивать терапевтического уровня. Пенициллины в различной степени связываются с белками плаз­мы крови и проникают через плаценту.

Большинство пенициллинов быстро и в боль­ших количествах в неизмененном виде экскрети-руются почками с мочой путем клубочковой филь­трации и канальцевой секреции. Пробенецид мо­жет удлинять период полувыведения пеницилли­нов и повышать их уровень в сыворотке крови по­средством блокирования канальцевой секреции пенициллинов. Инактивация в печени и секреция через желчный пузырь являются вторым по значи­мости путем экскреции пенициллинов, за исклю­чением нафциллина и оксациллина.

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ ти/ Влияние на репродукцию - пенициллины противопоказаны животным, имеющим повышен­ную чувствительность к ним. Из-зазозможной пе­рекрестной реактивности пенициллины назнача­ют с осторожностью животным с подтвержденной повышенной чувствительности к другим бета-лак-тамным антибиотикам (цефалоспоринам, цефами-цину, карбапенему).

Системные антибиотики для перорального применения не следует назначать животным с сеп­тицемией, шоком или другими серьезными забо­леваниями, так как абсорбция препарата из ЖКТ

может быть замедлена или ослаблена в значитель­ной степени. В этих случаях препарат следует на­значать парентерально (предпочтительно в/в).

Известно, что пенициллины проникают через плаценту. Безопасность их применения во время беременности точно не установлена, однако не бы­ло и документального подтверждения возникнове­ния тератогенных эффектов, связанных с приме­нением этих препаратов. Известно, что определен­ные виды животных (змеи, птицы, черепахи, мор­ские свинки и шиншиллы) имеют повышенную чувствительность к прокаина пенициллину G.

Высокие дозы пенициллина G калиевой/ на­триевой соли могут вызвать электролитный дисба­ланс, особенно у мелких видов животных с нару­шениями электролитного обмена в анамнезе, забо­леванием почек или застойной сердечной недоста­точностью. Инъекционные формы таких препара­тов, как тикарциллин, карбенициллин и ампицил­лин, содержат значительное количество натрия в 1 грамме и у чувствительных животных при при­менении им высоких доз могут вызвать электро­литный дисбаланс.

Побочные эффекты/ Предупреждения - по­бочные эффекты при лечении пенициллинами обычно не серьезны и возникают сравнительно редко.

Реакции гиперчувствительности, не связанные с дозами, проявляются в виде высыпаний, лихо­радки, эозинофилии, нейтропении, агранулоцито-за, тромбоцитопении, лейкопении, анемии, лим-фоаденопатии или анафилаксии. Установлено, что 15% людей, проявляющих повышенную чувстви­тельность к цефалоспоринам, имеют таковую и по отношению к пенициллинам. У животных случаи перекрестной сенсибилизации не отмечены.

После перорального введения пенициллины могут вызывать нарушения со стороны ЖКТ (ано-рексию, рвоту и диарею). Поскольку есть вероят­ность влияния препаратов на кишечную флору, следствием этого может явиться диарея и дисбак-териоз, а также суперинфекция вследствие изби­рательной резистентности бактерий, населяющих толстый кишечник.

Высокие дозы или длительное применение пре­паратов могут вызвать нейротоксичность (напри­мер, атаксию у собак). Считается, что пеницилли­ны не гепатотоксичны, но имеются случаи повы­шения ферментов печени. К другим эффектам, описанным у собак, относятся тахипноэ, одышка, отеки и тахикардия.

Отмечались случаи, когда некоторые пеницил­лины (тикарциллин, карбенициллин, азлоциллин,