Фармакокинетика — у собак, получающих препарат в дозе 15 мл/кг, максимальная концентрация гемоглобина в плазме крови повышается приблизительно на 2,5 г/дцл; в дозе 30 мл/кг - примерно на 4 мг/дцл. Продолжительность эффекта составляет около 24 ч. Период полувыведения из плазмы у собак при введении им рекомендуемых доз составляет примерно 30-40 ч. Oxyglobin® можно обнаружить в плазме крови в течение 5-7 дней после однократного его введения.
Как и эндогенный гемоглобин, Oxyglobin® ме-таболизируется и элиминируется ретикулоэндоте-лиальной системой. Небольшое количество неста-билизированного гемоглобина (<5%) может выводиться почками, изменяя цвет мочи (на красный).
Противопоказания/ Меры предосторожности/ Влияние на репродукцию - безопасность применения Oxyglobin® собакам с прогрессирующими заболеваниями сердца (например, застойной сердечной недостаточностью), другими серьезными нарушениями функции сердца или почечной недостаточностью с олигурией и анурией исследована не'была, поэтому препарат в этих случаях противопоказан, тем более, что плазмозаменители при таких состояниях, как правило, не вводятся. Безопасность и эффективность применения Oxyglobin® собакам с ДВС-синдромом, тромбоци-топенией, осложненной активным кровотечением, гемоглобинемией и гемоглобинурией или аутоаг-глютинацией установлена не была.
Применение любых чужеродных протеинов может стать причиной иммунологических реакций; после многократного введения препарата при условии наличия низких концентраций IgG антител в крови животного mmrmr анафилактических реакций на сегодняшний день не выявлено. При возникновении пшерчувствительных реакций немедленного типа рекомендуется срочное прекращение введения препарата и назначение необходимого лечения. При возникновении гиперчувствительных реакций замедленного типа необходимо проведение иммуносупрессивной терапии.
Безопасность применения препарата собакам в период разведения, а также беременным и кормящим сукам не установлена.
Побочные эффекты/ Предупреждения - в листках-аннотациях отмечается, что в пределах указанной группы побочные эффекты отмечают более, чем у 4% собак со следующей частотой (первая цифра - это процент собак, которые получали данный препарат; в скобках указан процент собак, получавших препарат для лечения гемолитической анемии): изменение цвета слизистых оболо-
чек - 69% (47%); изменение цвета склеры (на желтый, красный, коричневый) - 56% (48%); изменение цвета мочи (на оранжевый, красный, коричневый) - 52% (41%); изменение цвета кожных покровов (на желтый) - 12% (83%); повышение центрального венозного давления - 33% (47%); желудочковая аритмия (блокада атрио-вентрикулярно-го узла, тахикардия, желудочковая экстрасисто-лия) - 15% (78%); экхимозы/ петехии - 8% (50%); брадикардия - 6% (67%); рвота - 35% (72%); диарея - 15% (50%); анорексия - 8% (25%); тахип-ноэ - 15% (50%); одышка - 14% (71%); отек легких - 12% (67%); жесткое дыхание/ хрипы - 8% (50%); плевральный выпот - 6% (67%); лихорадка - 17% (40%); гибель/ эвтаназия - 15% (63%); отек в области периферических отделов тела - 8% (25%); гемоглобинурия - 6% (67%); дегидратация - 6% (33%).
К побочным эффектам, возникающим у 4% собак при лечении препаратом Oxyglobin®, также относятся кашель, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, мелена, истечения из носовой полости/ образование корочек (красного цвета), перитонеальный выпот, остановка дыхания и потеря массы тела (до 5-7%).
К побочным эффектам, возникающим у 2% собак при лечении препаратом Oxyglobin®, относятся: дискомфорт в области живота при пальпации, ацидоз, остановка сердца, увеличение кардио-вас-кулярного объема (установлено посредством эхо-кардиографии), коллапс, цистит, темный или мягкий стул, изменивший цвет (на красно-коричневый), изменение цвета слизистых оболочек языка (на пурпурный), фокальные области гиперемии в области десен, целллюлит в области передних конечностей/ хромота, кровавая рвота или кровохаркание (дифференцировать трудно), гипернатрие-мия, гипотензия, гипоксемия, отсутствие неврологического ответа, признаки нарушения левой области переднего мозга, нистагм, панкреатит, отвисание живота, полиурия, тромбоэмболия сосудов легких, птоз, покраснение ушной раковины с образованием папул/ трясение головы, урежение частоты сердечных сокращений, тромбоцитопения (ухудшение состояния) и тромбоз вен.
Небольшое количество нестабилизированного гемоглобина (<5%) может выводиться почками, что может привести к временному изменению цвета мочи (на красный) после введения препарата. Такое? изменение цвета не является внутрисосудистым гемолизом и не оказывает влияния на функцию почек.
Также может отмечаться повышение уровня ACT и АЛТ, не являющееся результатом гистопа-
HEMOGLOBIN GLUTAMER -200 (BOVME) / HEPARIN • 381
тологических изменений в печени, а также повышение содержания общего белка в сыворотке крови и гемоглобинурия.
Передозировка/ Острая токсичность - после введения Oxyglobin® в дозах в 1,2 и 3 раза больше рекомендуемых, через 3 дня отмечаются следующие клинические признаки: оранжево-желтое окрашивание кожных покровов в области ушных каналов и раковин, слизистых оболочек (нёба) и склеры, темно-красноватое (зеленоватое, черное) окрашивание фекалий, черно-коричневое окрашивание мочи, появление красных пятен на коже и/ или в области губ (редко), снижение аппетита и жажды, рвота, диарея и уменьшение эластичности кожи. Частота и/или интенсивность этих признаков повышается при повторении и увеличении дозы. Все здоровые собаки, два раза получившие дозу препарата в 3 раза больше рекомендованной, не погибли.
Передозировка или слишком быстрое введение (например, более 10 мл/кг/ч) может привести к чрезмерному увеличению циркуляторного объема.
Лекарственные взаимодействия/ Влияние на лабораторные показатели - кроме известной информации по совместимости, предоставленной выше, каких-либо иных специфических лекарственных взаимодействий не установлено.
Наличие Oxyglobin® в сыворотке крови может вызвать получение артефакторных повышений или понижений результатов при проведении химических исследований крови, зависящих от типа анализатора и используемого реагента. Более подробную информацию см. в листках-аннотациях.
По имеющимся данным, какого-либо влияния на гематологические тесты выявлено не было, но определение гематокрита и подсчет эритроцитов в течение 24 ч после введения Oxyglobin® не может обеспечить правильность установления степени анемии. Точное определение протромбинового времени и активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени с помощью механических, магнитных методов и метода светового рассеяния, не представляют затруднений, но результаты оптических методов в присутствии Oxyglobin® недостоверны. (Активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время, или кефалинкаолиновое время - весьма чувствительный и точный тест, характеризующий образование протромбина и тромбина. Удлиняется при недостатке факторов VIII-XH, в/м-кининогена, фибриногена, при избытке антикоагулянтов. Укорочение времени - признак гиперкоагуляции. — Прим. науч. ред. Определение параметров мочи (например, рН, глюкоза, кетоны, белок) также недостоверно до тех пор, пока имеется значительное изменение цвета мочи.
Дозы- Собакам:
а) однократное введение 30 мл/кг в/в со скоростью 10 мл/кг/ч.
Перед введением можно подогреть до 37°С. Переливание крови не противопоказано собакам, получающим Oxyglobin®, тогда как введение Oxyglobin® недопустимо животным, которым ранее было произведено переливание крови. Перед введением препарата отсутствует небходимость установления или проверки совместимости крови донора и реципиента. Вводят, следуя правилам асептики с помощью обычных капельных установок для в/в введения и катетера, поставленного в центральную или периферийную вену, со скоростью 10 мл/кг/ч. Не следует вводить одновременно с другими растворами или препаратами, используя ту же капельницу и смешивать содержимое^ разных капельниц (по рекомендациям Oxyglobin® -Biopuie).
Параметры для мониторинга -
1) гемоглобин; клинические признаки адекватной
оксигенащш тканей;
2) признаки перегрузки системы кровообраще
ния;
3) другие побочные эффекты (см. ранее).
Информация для владельца- перед назначением препарата владельца следует проинформировать о его стоимости, риске возникновения побочных эффектов и эффективности лечения.
Форма выпуска/Препараты/ Сертификат FDA - Ветеринарные препараты: в США нет. Гемоглобина Глутамер—200 (бычий) в готовых для использования капельницах по 125 мл, Oxyglobin ® (Biopuie); (Rx). Утвержден для применения собакам.
HEPARIN SODIUM -ГЕПАРИН НАТРИЯ HEPARIN CALCIUM -ГЕПАРИН КАЛЬЦИЯ
Физико-химические свойства - анионная гетерогенная сульфатная молекула глюкозоаминоглика-на со средней молекулярной массой 12 000, в орга-
 |
HEPARIN
низме вырабатывается тучными клетками. Коммерческий препарат выпускается в виде натриевой или кальциевой солей, получают из слизистых оболочек кишечника свиней (и соли кальция, и натрия) или из ткани легких крупного рогатого скота (только натриевая соль). Гепарин натрия и кальция - белый или бледно окрашенный аморфный гигроскопичный порошок со слабым запахом. Обе формы растворимы в воде и почти нерастворимы в спирте; рН выпускаемых промышленностью инъекционных растворов составляет 5-7,5. Активность гепарина выражается в единицах действия (ЕД). Согласно требованиям Фармакопеи США активность гепарина сухого, полученного из легочной ткани, должна составлять не менее 120 ЕД/мг и 140 ЕД/мг, полученной из других тканей.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -растворы гепарина следует хранить при комнатной температуре (15-30°С) и не допускать замораживания и воздействия высоких температур.
По имеющимся данным, гепарин натрия совме стим со следующими препаратами и растворами для в/в введения: 4,25% раствором аминокислот-25% раствором декстрозы, сочетанием растворов Рингера и декстрозы, декстрозо-лактатными растворами Рингера, 10% раствором жирной эмульсии, раствором Рингера для инъекций, Нормосо-лом R, аминофиллином (эуфиллином), амфотери-цином В с гидрокортизона натрия фосфатом или без него, аскорбиновой кислотой для инъекции, блеомицина сульфатом, кальция глюконатом, це-фапирином натрия, хлорамфеникола натрия сук-цинатом, клиндамицина фосфатом, дименгидрина-том, допамина гидрохлоридом (дофамином), эритромицина глюцептатом, изопротеренола гидрохлоридом (изадрином), лидокаина гидрохлоридом, ме-тилпреднизолона натрия сукцинатом, метронида-золом с натрия сукцинатом, нафциллином натрия, норепенифрина битартратом (норадреналином), калия хлоридом, преднизолона натрия сукцинатом, промазина гидрохлоридом (пропашном), натрия бикарбонатом, верапамила гидрохлоридом и витаминами группы В с витамином С или без него.
Информация по сочетаемости гепарина со следующими препаратами или растворами проти воречива или зависит от растворителя или концентрации растворов: с декстрозо-солевыми растворами, декстрозой в водном растворе, лактат-ным раствором Рингера для инъекций, изотоническими растворами, ампициллином натрия, цефа-лотином натрия, добутамина гидрохлоридом, гидрокортизона натрия сукцинатом, метициллином натрия, окситетрациклина гидрохлоридом, пени-
циллина G натриевой/ калиевой солью и тетрациклина гидрохлоридом. Совместимость зависит от рН, концентрации, температуры и используемых растворителей. Более подробную информацию смотри в специализированной литературе (например, в Handbook on Injectable Drugs by Trissel; см. библиографию).
По имеющимся данным, гепарин натрия несо вместим со следующими растворами или препаратами: 1/6 М раствором натрия лактата, амикацина сульфатом, хлорпромазина гидрохлоридом, кодеина фосфатом, цитарабином, даунорубицина гидрохлоридом, диазепамом, доксорубицина гидрохлоридом (адриамицином), дроперидола гидрохлоридом с фентанила цитратом и без него, эритромицина лактобионатом, гентамицина сульфатом, гиалу-ронидазой, канамицина сульфатом, леворфанола битартратом, мепередина гидрохлоридом, метадо-на гидрохлоридом, морфина сульфатом, пентазо-цина лактатом, фенитоином натрия, полимиксина В сульфатом, стрептомицина сульфатом и ванко-мицина гидрохлоридом.
Фармакологическое действие - гепарин оказывает и антикоагуляционное, и антиагрегацион-ное действия. Низкая концентрация гепарина при соединении его с антитромбином III инактивирует фактор Ха, что предотвращает превращение протромбина в тромбин. Высокие дозы гепарина инактивируют тромбин, блокируют превращение фибриногена в фибрин и при соединении с антитромбином III инактивируют факторы свертывания IX, X, XI, XII. Гепарин также предотвращает образование сгустка фибрина, ингибируя активацию фактора XIII (фибрин-стабилизирующего фактора). Несмотря на то, что гепарин подавляет реакции, приводящие к свертыванию, концентрация факторов свертывания меняется в незначительной степени. Гепарин не лизирует сгустки, но предотвращает увеличение уже имеющихся.
Гепарин также усиливает высвобождение липо-протеинлипазы, тем самым увеличивая клиренс циркулирующих липидов и уровень свободных жирных кислот в плазме крови.
Применение/ Показания - в ветеринарной медицине гепарин, главным образом, применяют мелким животным для лечения диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синд-рома) и тромбоэмболических заболеваний. Препарат также назначают лошадям для лечения ДВС^ синдрома и профилактики ламинита (эффективность не доказана).
Фармакокинетика - после перорального поступления гепарин не абсорбируется в кишечнике,
HEPARIN -383
поэтому его следует вводить парентерально. Про-тивосвертывающая активность проявляется сразу же после в/в болюсного введения препарата, хотя после глубокой п/к инъекции начало действия может занять до 1 ч. При длительной капельной ин-фузии вначале необходимо болюсное введение, чтобы антикоагуляционная активность гепарина проявилась в достаточной степени.
Гепарин связывается с белками, в основном, с фибриногеном, липопротеинами низкой плотности и глобулинами. Препарат почти не проникает через плаценту, с молоком выделяется в незначительных количествах.
Метаболизм гепарина изучен недостаточно хорошо. Препарат, вероятно, частично метабилизи-руется в печени и инактивируется ретикулоэндо-телиальной системой. У человека период полувыведения из сыворотки крови составляет 1-2 ч.
Противопоказания/Меры предосторожнос ти/ Влияние на репродукцию - гепарин противопоказан животным, имеющим повышенную чувствительность к нему, при выраженной тромбоцито-пении или неконтролируемом кровотечении (возникшим не вследствие проявления синдрома дис-семинированного внутрисосудистого свертывания). По утверждению Green (1989), «при ДВС-синдроме гепарин не следует вводить животным с сильным кровотечением с выраженным истощением и тромбоцитопенией, поскольку может возникнуть фатальное кровотечение».
Гепарин в/м не вводят, так как может образоваться гематома. После глубокого п/к введения также могут возникнуть гематомы, боль и раздражение.
Известно, что гепарин не проникает через плаценту и при беременности может использоваться в качестве антикоагулянта, но безопасность его применения установлена недостаточно хорошо и его назначение в этом случае может оказаться нежелательным, поэтому используют его с осторожностью и только в случае крайней необходимости.
Побочные эффекты/ Предупреждения - наиболее частыми побочными эффектами при гепари-нотерапии являются кровотечение и тромбоцито-пения. Поскольку гепарин получают из тканей крупного рогатого скота и свиней, могут наблюдаться гиперчувствительные реакции. Реже у животных и/или у человека отмечаются спазмы сосудов (через несколько дней после начала лечения), возможны остеопороз и ослабление функции почек после длительного применения высоких доз препарата. Иногда возникает вторичная гиперли-пидемия, гиперкалиемия, алопеция, подавление синтеза альдостерона и приапизм.
Передозировка/ Острая токсичность - передозировка гепарина проявляется кровотечением. Симптомами, которые могут отмечаться перед появлением выраженного кровотечения, являются гематурия, мелена, петехии, кровоподтеки и др. Протамин может отменять эффект гепарина; для более подробной информации см. Протамин.
Лекарственные взаимодействия - при назначении гепарина с другими препаратами, которые могут вызывать изменения коагуляционного статуса или функции тромбоцитов (например, аспи рином, фенилбутазоном, дипиридамолом, вар- фарином и др.), следует соблюдать осторожность и обеспечивать интенсивный мониторинг.
Гепарин может противодействать эффектам кортикостероидов, инсулина или АКТГ
Гепарин может повышать концентрацию диазе- пама в плазме крови.
Антигистаминные препараты, нитроглицерин для в/в введения, пропиленгликоль, дигоксин и тетрациклины могут частично нейтрализовать действие гепарина.
Влияние на лабораторные показатели - про-тромбиновое время у животных, получающих одновременно с гепарином кумарин или антикоагулянт индандион, может изменяться, что может влиять на правильность получения результатов при его определении.
Гепарин может затруднять получение правильных результатов при определении бромосуль- фофталеиновой пробы, изменяя интенсивность цвета красителя и перемещая точку максимальной абсорбции от 580 нм до 595 нм.
Гепарин может стать причиной получения ложно завышенного результата при определении уровня тироксина в сыворотке крови, если используется метод конкурентного связывания с белками. Возможно, что гепарин не влияет на результаты радиоиммунного анализа и методов связывания йода с протеинами.
При использовании гепарина в качестве антикоагулянта in vitro (например, при взятии крови) подсчет лейкоцитов следует осуществлять в течение 2 ч после взятия пробы. Не следует применять гепаринизированную кровь для подсчета тромбо цитов, скорости оседания эритроцитов, теста фрагментации эритроцитов или для других тестов, в которых используется комплемент или изо- агглютинины. Если гепарин добавлен в количестве 10% или более от пробы крови, может возникнуть ошибка при определении газового состава крови, парциального давления СОг, концентрации бикарбоната или избытка оснований.
HEPARIN
Дозы-
дозы гепарина являются спорным вопросом; диапазон дозировки и методов широко варьирует в рекомендациях разных ветеринарных врачей или авторов. Более подробную информацию рекомендуется смотреть в источниках, указанных рядом с конкретными дозами.
Собакам и кошкам:
В качестве дополнительного препарата при лечении ДВС-синдрома: внимание: гепаринотерапия является лишь одной составляющей комплексного лечения ДВС-синдрома. Важнейший фактор при этом - выявление и устранение причины гиперкоагуляции, введение растворов, крови, аспирина, внимательное проведение коагуляционных тестов (активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время, протромбиновое время), уменьшение продуктов распада фибрина и фибриногена.
а) 75 ЕД/кг п/к 3 раза в день (Wingfield and Van
Pelt 1989);
б) добавить 5000 ЕД гепарина в 500 мл цельной
подогретой крови за 30 мин до переливания.
Другой вариант: вводить по 10-150 ЕД/кг п/к
каждые 12 ч. Введение гепарина следует пре
кращать постепенно в течение 48 ч, иначе воз
можно появление «эффекта отдачи» (Feldman
1985);
в) после коррекции рН и максимизирования пер
фузии, перелить гепаринизированную цельную
свежую кровь или плазму (75 ЕД/кг гепарина)
однократно. Затем следует начать гепариноте-
рапию с минимальным количеством препарата
в дозе 5-10 ЕД/кг/ч путем непрерывного в/в
введения, или по 75 ЕД/кг п/к каждые 8 ч. Вве
дение препарата продолжать без остановки до
тех пор, пока симптомы ДВС-синдром не ис
чезнут полностью. В таких дозах риск возник
новения кровотечения незначителен, и нет не
обходимости в мониторинге активированного
парциального (частичного) тромбопластиново
го времени, хотя есть вероятность развития
тромбоцитопении (Slappendel 1989);
г) перед введением гепарина рекомендуется на-
4 значить достаточное количество свежей цель
ной крови для поддержания уровня тромбоци
тов не менее 30000/мл и фибриногена не менее
50 мг/дцл. Затем вводить гепарин в дозе
50-100 ЕД/кг п/к каждые 6 ч. Другой вариант:
гепарин вводить в дозе, достаточной для повы
шения активированного парциального (частич
ного) тромбопластинового времени в 1,5-2 ра
за больше нормального (может оказаться более
эффективно у животных, чувствительных к тромбоэмболии) (Green 1989).
В качестве дополнительного препарата при лечении тромбоэмболии:
а) собакам: 500 ЕД/кг каждые 8 ч п/к.
кошкам: 250-375 ЕД/кг каждые 8 ч п/к; необ
ходима частая коррекция дозы путем определения
активированного парциального (частичного)
тромбопластинового времени следует увеличить в
1,5-2,5 раза больше нормы) (Roudebush 1985).
б) при тромбоэмболии аорты у кошек: 220 ЕД/кг
в/в, затем через 3 ч ввести 66 ЕД/кг п/к, за
тем - 4 раза в день п/к. Корректировать п/к
введение гепарина таким образом, чтобы время
свертывания крови было бы в 2-2,5 раза боль
ше нормы (Harpster 1986);
в) при тромбоэмболии артерий; тромбоэмболии
легких: вначале 200 ЕД/кг в/в, затем по 50-10
ЕД/кг п/к 2-3 раза в день. Корректировать до
зу следует таким образом, чтобы повысить ак
тивированного парциального тромбопластино
вого времени или время свертывания до 2-2,5
раз больше нормы (Harpster 1988), (Bauer
1988);-
г) при тромбоэмболической болезни у кошек, воз
никшей на фоне кардиомиопатии: вначале ге
парин вводят в дозе 1000 ЕД в/в, затем 50
ЕД/кг п/к через 3 ч, повторяют с интервалом в
6-8 ч. Корректировать дозу гепарина таким об
разом, чтобы время свертывания крови было
бы в 2-2,5 раза больше исходной величины до
начала лечения (Fox 1989);
д) при тромбозе артерий и тромбоэмболии у со
бак: животное следует содержать в тихом и теп
лом месте; при необходимости вводят аналге-
зирующие средства. Вначале гепарин вводят
в/в в дозе 220 ЕД/кг. Дегидратацию и разбавле
ние крови корректируют с помощью введения
растворов электролитов. Могут оказаться по
лезны препараты декстрана. Гепарин следует
начать вводить с небольших доз, повышая их до
тех пор, пока активированное парциальное
тромбопластиновое время не будет составлять
значения в 2-2,5 раза больше нормы. Через 3-5
дней лечения дозу гепарина следует постепен
но снижать в течение 48-72 ч до перевода жи
вотного на пероральное лечение антикоагулян
тами (см. Варфрин) (Suter 1989).
Для предотвращения образования сгустков при проведении закрытого промывания грудной полости при пиотораксе: а) добавить гепарин из расчета 1000 ЕД на литр жидкости для промывания (теплого изотони-
