Кислоты сульфокамфорной 49,6 (в пересчете на безводную)

Новокаина— основания 50,4

Воды для инъекций — до 1 л

1. Дайте характеристику растворам в ампулах для инъекций, основываясь на правила GMP, объясните требования к организации производства при получении инъекционных лекар­ственных форм на производстве и в условиях аптеки.

2. Как влияет на качество растворов для инъекций и стабильность материал упаковки (например, стекло)? Как учитывается это влияние при производстве готовых лекарственных препаратов?

3. Назовите способы обеспечения одного из основных требо­ваний к инъекционным растворам — стерильности. Дайте характеристику методам стерилизации.

В условиях биотехнологического современного производства лекарственных средств:

1. Определите понятие и значение клеточной инженерии.

2. Укажите цели, достигаемые с помощью клеточной инженерии. Приведите примеры.

 

Задача № 37.

На фармацевтическом предприятии получают мазь «Эфкамон» следующего состава:

Камфоры 10,0

Масла гвоздичного

Масла эфирного горчичного по 3,0

Масла эвкалиптового 7,0

Ментола 14,0

Метилсалицилата 8,0

Настойки перца стручкового 4,0

Тимола

Хлоралгидрата по 3,0

Спирта коричного 1,0

Парафина нефтяного твердого,

Моноглицеридов дистиллированных,

Вазелина до 100,0

Охарактеризуйте компонент мази:

1. Одним из компонентов мази является настойка перца стручкового. Дайте определение и характеристику настойкам, объясните основные способы экстрагирования, применяемые при получения настоек — мацерация и ее варианты, перколяция.

2. Назовите и охарактеризуйте основные технологические стадии получения настоек.

В условиях аптеки:

1. Каковы Ваши профессиональные действия при отсутствии мази «Эфкамон» в аптеке и наличии перечисленных ингредиентов в РПО аптеки.

2. Сделайте расчеты, предложите технологию изготовления, контроль качества мази, напишите паспорт письменного контроля, особенности оформления и отпуска. Обоснуйте основные правила введения лекарственных веществ в мази.

В условиях биотехнологического производства лекарственных средств:

1. Определите значение генетической инженерии.

2. Перечислите видоспецифические белки человека, получае­мые методами генетической инженерии.

3. Укажите преимущества белковых препаратов, полученных методом генетической инженерии.

 

При отсутствии мази «Эфкамон» в аптеке и наличии перечисленных ингредиентов в РПО аптеки, мазь можно приготовить в условиях аптеки.

 

Паспорт письменного контроля Лицевая сторона Дата № рецепта   Emulgentis T-2 10,0 Paraffini 10,0 Vaselini 25,0 Сhorali hydrati 3,0 Thymoli 3,0 Camphorae 10,0 Mentholi 14,0 Olei Caryophylli 3,0 Olei Sinapis 3,0 Olei Eucalypti 7,0 Methylii salicylatis 8,0 Tincturae Capsici 4,0 Масса мази 100 г Приготовил (подпись) Проверил (подпись) Отпустил (подпись)

Оборотная сторона Парафина 10% от массы мази 10,0 Эмульгатора Т-2 10% от массы мази 10,0 Вазелина 100,0-(10,0+3,0+3,0+7,0+14,0+8,0+4,0+3,0 +3,0 +10,0 +10,0)=25,0

 

2. Технология мази.

Количество парафина и эмульгатора Т-2 в прописи не указано. Но по аналогии с другими составами для известных прописей мазей, можно предложить ввести 10% парафина и 10% эмульгатора Т-2. Данная мазь является гетерогенной. Хлоралгидрат, ментол, тимол, камфора, эфирные масла образуют мазь-раствор, настойка перца стручкового – мазь-эмульсию. По правилам приготовления мазей сначала приготавливают основу. Компоненты сплавляют в порядке уменьшения температуры плавления. Затем необходимо растворить лекарственные вещества: сначала твердые (хлоралгидрат, ментол, тимол, камфору), затем – жидкие (эфирные масла). Твердые вещества необходимо растворять последовательно, так как при совместном растворении может образоваться эвтектическая смесь. В последнюю очередь необходимо ввести настойку перца.

В выпарительной чашке расплавляют эмульгатор Т-2, парафин, вазелин. Массу охлаждают до 40-50°С (чтобы избежать потерь лекарственных веществ) и последовательно растворяют твердые вещества: хлоралгидрат, ментол, тимол, камфору (по принципу от меньшего к большему). Затем массу полностью охлаждают и смешивают с маслами гвоздичным, горчичным, эвкалиптовым, метилсалицилатом. В последнюю очередь в массу вводят настойку перца по типу эмульсии. Мазь перемешивают и помещают в широкогорлую банку из оранжевого стекла с навинчивающейся крышкой.

Контроль.

-Анализ документации. Рецепт выписан правильно, ППК и № лекарственной формы соответствуют друг другу. Ингредиенты совместимы.

-Правильность упаковки. Мазь помещена в банку из оранжевого стекла. наклеена этикетка «наружное», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Беречь от детей».

-Органолептический контроль. Мазь белого цвета, с характерным запахом

-Однородность. Мазь однородна.

-Масса мази равна 100,0±3,0 (±3%), что входит в пределы норм допустимых отклонений (пр. МЗ РФ №305).

 

Задача № 38.

1. Обоснуйте требования к инъекционным лекарственным формам, перечислите показатели качества, методики их определения и нормы. Перечислите и обоснуйте комплекс мер при их производстве для достижения требуемого качества. Укажите нормирующие документы, регламентирующие производство лекарственных препаратов.

2. Одним из показателей качества растворов для инъекций в ампулах является объем наполнения. Назовите известные Вам способы наполнения ампул раствором, объясните принципы работы оборудования и охарактеризуйте влияние условий наполнения на обеспечение требуемого объема наполнения.

3. Назовите основные стадии технологии растворов для инъекций в ампулах на фармацевтическом производстве и во флаконах в аптеках ЛПУ.

В условиях биотехнологических исследований при поиске новых лекарственных средств:

1. Укажите отличие скрининга «направленного» от «ненаправленного».

2. Дайте описание процедуры скрининга и ее стадий, применительно к антибиотическим веществам.

 

Инъекционные лекарственные формы являются обособленной группой лекарственных форм, вводимых в организм при помощи шприца с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек.

Требования к инъекционным лекарственным формам регламентированы общей статьей ГФ XI.

Лекарственные средства для парентерального применения должны быть стерильными, практически свободными от механических включений, выдерживать испытания на пирогенность и токсичность в соответствии с требованиями частных фармакопейных статей.

Инъекционные растворы могут быть изотоничными в соответствии с требованиями частных статей.

Одним из важных требований является стабильность, как в процессе изготовления, так и хранения. Некоторые растворы для повышения устойчивости готовой со стабилизаторами, выбор которых зависит от природы лекарственных веществ.

Нормирующими документами, которые регламентируют производство инъекционных лекарственных форм являются: ГФXI, приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.97 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97 «О контроле качества лекарственных средств в аптеках». Действуют «Требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях РД П 46-3-80». В соответствии с этими требованиями непроизводственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха.

В GMP E («правила правильного производства) имеется раздел, касающийся производства стерильной продукции.

Наполнение ампул растворами проводится в помещениях первого класса чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить необходимую дозу при наполнении шприца.

ГФ XI устанавливает нормы для заполнения ампул растворами.

Наполнение ампул растворами осуществляется тремя способами:

- вакуумным;

- пароконденсационным;

- шприцевым

Вакуумный способ наполнения ампул растворами проводится в аппаратах, аналогичных по конструкции вакууммоечным. Заполнение ампул раствором происходит после того, как разряжение в аппарате и ампулах, погруженных капиллярами в раствор гасят стерильным воздухом и раствор заполняет ампулы. Дозирование осуществляется вакуумом определенной глубины. Оставшийся раствор в аппарате сливают в бак для регенерации. Способ отличается высокой производительностью: 30-50 тыс. ампул в час.

К недостаткам относятся:

- недостаточная точность дозирования;

- из вакуум аппарата на повторную фильтрацию возвращаются значительные количества раствора;

- затрудняется ампулирование растворов в токе инертного газа.

Пароконденсационный способ наполнения основан на том, что ампулы, наполненные паром, отпускаются капиллярами в ванночки-дозаторы, содержащие заданное количество раствора. За счет конденсации пара в ампулах создается вакуум и раствор наполняет их. Производительность достаточно высокая.

Преимуществом шприцевого метода является высокая точность дозирования раствора. Легко осуществляется наполнение ампул с применением газовой защиты. Производительность шприцевого способа наполнения значительно ниже, чем вакуумного: 6-9 тыс. ампул в час. Только этот способ применим для ампулирования масляных растворов.

Технология инъекционных растворов представляет собой сложный многостадийный процесс, как в производственных условиях завода, так и в аптеках. Процесс включает, как основные, так и вспомогательные стадии.

В заводских условиях:

- получение ампул;

- подготовка ампул к наполнению;

- получение и подготовка растворителей;

- приготовление раствора и фильтрация;

- наполнение ампул;

- запайка ампул;

- стерилизация;

- проверка герметичности;

- бракераж;

- маркировка и упаковка.

Постадийно осуществляется качественный и количественный контроль.

В условиях аптеки основными стадиями приготовления инъекционных лекарственных форм являются:

- Изготовление раствора – сопровождается отмериванием отвешиванием компонентов и их растворением, после чего раствор подвергают контролю качества.

- Фильтрование и фасовка сопровождается первичным контролем на отсутствие механических включений, качественным и количественным контролем, укупоркой и маркировкой.

- Стерилизация. После стерилизации осуществляется вторичный контроль на отсутствие механических включений, контроль готового раствора, бракераж.

- Оформление растворов.

 

Задача № 39.

1. На примере дигитоксина дайте характеристику группе препаратов индивидуальных веществ, выделенных из лекарственного растительного сырья (состав, стабиль­ность, эффективность).

2. Назовите основные технологические стадии производства препаратов индивидуальных веществ, возможные методы экстрагирования и очистки извлечений. Объясните принципы работы аппаратуры.

3. Перечислите фармацевтические факторы, влияющие на качество лекарственного препарата.

4. Какие лекарственные препараты из листьев наперстянки можно изготовить в аптеке? В чем особенности получения настоя из листьев наперстянки с нестандартным содержанием действующих веществ в лекарственном растительном сырье?

В условиях биотехнологического производства лекарственных средств:

1. Приведите биотехнологический способ получения из дигитоксина дигогсина.

 

Из сырья, содержащего сердечные гликозиды, получают максимально очищенные и индивидуальные препараты. Эти препараты менее токсичны, чем синтетические и реже вызывают побочные действия и аллергические реакции.

В промышленном производстве получают препараты сердечных гликозидов из различных видов наперстянок, строфанта и др. В растениях сердечные гликозиды содержатся в виде пурпурсагликозидов А, В и дигилапидов А.В и С.

В процессе заготовки сырья гликозиды могут подвергаться воздействию ферментов и превращаться во вторичные гликозиды. В различных видах наперстянки первичные и вторичные гликозиды обладают разной биологической активностью.

Следует учитывать, что в наперстянке пурпурной и крупноцветковой большей терапевтической активностью обладает вторичный гликозид – дигитоксин, а в наперстянке шерстистый – первичный гликозид – дигиланид С и вторичный гликозид – дигоксин.

Это положение используется для создания оптимальной технологической схемы получения индивидуальных препаратов сердечных гликозидов.

При получении дигитоксина первой стадией технологического процесса является ферментация листьев наперстянки, чем достигается перевод первичных гликозидов во вторичные, после чего выход препарата дигитоксина увеличивается в 4 раза. С целью ферментации измельченные листья наперстянки замачивают водой и оставляют на 40-48 часов при температуре 37-40⁰С.

Следующей стадией технологического процесса является экстрагирование действующих веществ. Измельченные листья после ферментации трижды экстрагируют смесью метилена хлористого и этанола в реакторе с мешалкой. Полученное извлечение упаривают под вакуумом при температуре 50⁰С.

Очистка упаренной вытяжки проводится путем многократной жидкостной экстракции формалидом, бензолом и смесью бензола с хлороформом. В результате выделения сумма гликозидов остается в вытяжке, которую упаривают под вакуумом. Полученный остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор сердечных гликозидов переносят на колонку с алюминия оксидом для их распределения. В верхнем участке колонками – гитоксин, в нижнем дигитоксин.

Дигитоксин элюируют с алюминия оксида метанолом под контролем УФ-лампы. Дигитоксин имеет голубое свечение, гитоксин-коричневое. Элюат, содержащий дигитоксин, упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в ацетоне, упаривают под вакуумом, добавляют бензол и оставляют для кристаллизации дигитоксина. Перекристаллизацию повторяют несколько раз при комнатной температуре. Кристаллы промывают этанолом и высушивают на воздухе. Дигитоксин практически нерастворим в воде. Формы выпуска: таблетки и свечи. Хранится по списку А.

Все препараты наперстянок оказывают выраженное кардиотоническое действие, терапевтических эффект их проявляется медленно. Плохая растворимость гликозидов наперстянки обуславливает их недостаточную абсорбцию, особенно в течение первого времени после приема, отсюда – замедленное терапевтическое действие. Биологическая доступность плохо растворимых лекарственных веществ зависит от размера частиц, вводимых по типу суспензии. С целью достижения максимального терапевтического эффекта лекарственные вещества должны находиться в молекулярно-дисперсном состоянии. В связи с этим предложено для получения лекарственных форм препаратов наперстянок использовать твердые дисперсные системы, когда лекарственное вещество диспергировано в твердом носителе (матрице) путем сплавления или растворения. Для улучшения абсорбции дигитоксина и дигоксина разработана технология твердых дисперсных систем с поливинилпирролидоном. Установлено, что это позволило увеличить скорость растворения препарата и сократить время наступления терапевтического действия.

На терапевтическую активность лекарственного препарата оказывает следующие фармацевтические факторы:

- химическая модификация препарата;

- физико-химическое состояние лекарственного вещества;

- вспомогательные вещества, их природа;

- вид лекарственной формы и пути введения;

- фармацевтическая технология.

В условиях аптеки из листьев наперстянки с завышенным содержанием Д для изготовления настоя, количество сырья уменьшают согласно расчета приведенного в ГФ XI. Сырье с меньшей активностью не используется для приготовления настоек.

 

 

Задача № 40.

В аптеку поступили препараты, используемые для лечения диабета: «Инсулин цинк суспензия кристаллическая», «Инсулин для инъекций», «Инсулин человеческий». Провизору необходимо охарактеризовать препараты по следующим вопросам:

1. Каковы основные этапы получения препаратов инсулина из животного сырья, а также путем микробиологического синтеза? Охарактеризуйте способы очистки: ионный обмен, электрофорез, аффинная хроматография и др. Какое влияние технология инсулина может оказывать на терапевтическую активность препарата?

3. Какие технологические приемы определяют степень пролонгации препаратов инсулина? Какова длительность действия инсулина при использовании названных препаратов?

4. Охарактеризуйте роль лекарственных форм и вспомогатель­ных веществ в изготовлении пролонгированных лекарственных средств в условиях аптеки. Приведите примеры.

В условиях биотехнологического производства лекарственных средств:

1. Приведите метод получения рекомбинантного инсулина.

2. Опишите способы контроля его концентрации в крови.

 

Инъекционные формы инсулина применяют при диабете сахарном (сахарном мочеизнурении) инсулинзависимой форме заболевания средней и тяжелой формы болезни, в случае наступления диабетической комы.

При сахарном диабете наблюдается понижение функции поджелудочной железы и уменьшение образования инсулина клетками островков Лангерганса.

Инсулин является гормоном, вырабатываемым b-клетками поджелудочной железы. Инсулин образуется в поджелудочной железе животных и человека.

Инсулин для медицинского применения получают из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней.

Наиболее близким по структуре к инсулину человека является инсулин свиньи.

В последнее время разработаны биотехнологические (микробиологические) способы получения человеческого инсулина. Получаемый методами генетической инженерии инсулин, полностью соответствует аминокислотному ряду инсулина человека.

Исследователи из фирмы «Генентек» (США) получили в 1978 году инсулин человека в специально сконструированном штамме кишечной палочки. Этот инсулин при длительном применении не вызывает неприятных последствий, как инсулин животных (нарушение работы почек, расстройство зрения, аллергические реакции).

Препараты человеческого инсулина обозначают буквой «Ч».

В случаях получения инсулина из поджелудочных желез животных в препарате вследствие недостаточной очистки могут присутствовать разные примеси (проинсулин, соматостатин,белки, полипептиды и др.). Плохо очищенные препараты инсулина способны вызывать побочные явления. В связи с этим из номенклатуры лекарственных средств исключены ранее выпускавшиеся препараты: «Инсулин для инъекций», «Протамин-цинк инсулин для инъекций».,«Суспензия цинк-инсулина кристаллического для инъекций».

При лечении сахарного диабета пользуются препаратами инсулина разной продолжительности действия. Продолжительность действия инсулина зависит от того в какой форме находится инсулин в препарате.

Препараты инсулина короткого действия – это растворы для подкожного и внутримышечного введения. Инсулин короткого действия – моносуинсулин (Monosuinsulinum). Препарат свиного инсулина, более очищен по сравнению с ранее выпускаемым суинсулином. Эффект наступает через 15-30 минут, достигает максимума через 1,5-2,5 часа, продолжается 4-6 часов.

В виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно выпускаются пролонгированные формы инсулина:

«Инсулин- семилонг суспензия (Suspensio Jnsulini-semilong). Содержит аморфный свиной инсулин в комплексе с цинком. Эффект наступает через 1-1,5 часа, максимальная активность – через 5-8ч. Длительность действия 10-12 часов. Инсулин – лонг суспензия (suspeusio Jnsulini-long). Смесь аморфного свиного инсулина с цинком и кристаллического инсулина крупного рогатого скота в комплексе с цинком.

Эффект наступает через 2-4 часа, достигает активности через 8-10 часов и продолжается 20-24 часа.

Инсулин-ультралонг суспензия (suspensio Jnsulini-ultralong). Содержит кристаллический инсулин крупного рогатого скота в комплексе с цинком, эффект наступает через 6-8 часов. Длительность действия 30-36 часов. Активность инсулина оценивается в единицах действия (ЕД), биологическим путем по способности понижать содержание глюкозы в крови у здоровых кроликов.

Основными этапами получения препаратов инсулина из животного сырья является следующие:

- измельчение свежих или замороженных тканей поджелудочной железы на мясорубках-волчках;

- экстракция способом бисмацерации в эмалированном реакторе с мешалкой подкисленным до рН 2,8-3,0 этанолом 1-й раз 80-85%, 2-раз 57%;

- экстракты отделяют фильтрованием или центрифугированием;

Затем проводят очистку вытяжек:

- удаление анионов кислот;

- удаление белковых веществ;

Удаление осадков осуществляют центрифугированием.

- очищенные вытяжки концентрируют выпариванием под вакуумом.

- концентрированный остаток очищают от липидов и балластных белков отстаиванием на холоду (0 – 4⁰С) и фильтрованием.

- инсулин-сырец выделяют высаливанием с помощью сульфата аммония.

- растворение в подкисленной воде

- осаждение едким натром

- промывание осадка инсулина этанолом и эфиром.

Наиболее прогрессивным является способ выделения инсулина ионообменной хроматографией. Поэтому способу осуществляют сорбцию инсулина из экстракта, частично освобожденного от балластных белков, липидов. Проводят десорбцию инсулина. Затем из очищенных вытяжек инсулин осаждают в виде цинк-инсулина раствором цинка ацетата, очищают кристаллизацией.

Освобождение извлечений от низкомолекулярных биологических примесей и веществ осуществляется диализом, электродиализом. Широко используют различные методы хроматографии: ионообменную, адсорбционную, афинную.

В случае афинной хроматографии используют высокую специфичность таких природных веществ как ферменты, антитела и лектины.

Пектины – растительные белки, агглютинирующие клетки млекопитающих в результате связывания с компонентами клеточной поверхности.

Пролонгирование действия лекарственных веществ, прописываемых в экстемпоральной рецептуре доступнее всего можно осуществлять в следующих лекарственных формах:

мазях, суппозиториях, глазных лекарственных формах.

При введении в мазевые основы аэросила замедляет всасывание лекарственных веществ.

При введении в мазевые и суппозитории основы коллагена, лекарственные вещества, попадая в «петли» молекул коллагена, образуют соединения включения типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Выбор основы может так же влиять на скорость высвобождения лекарственных веществ.

Недостаток глазных капель – водных растворов лекарственных веществ, является короткий период терапевтического действия. Одним из способов пролонгирования действия глазных капель является включение в их состав вязких растворителей, которые замедляют вымывание лекарственных веществ из конъюктивального мешка.

Эффективными пролангаторами для глазных капель являются синтетические гидрофильные ВМС – метилцеллюлоза (0,5 – 2% растворы), натриевая соль карбоксиметилцеллюлоза (0,5-2%) поливинол (1,5% раствор), полиглюкин.

Например, количество инстилляций 2% раствора пилокарпина гидрохлорида, изготавливаемого в условиях аптеки, с использованием 2% раствора натрия карбоксиметилцеллюлозы, позволило уменьшить их с 6 раз в ступки до 3, при лечении больных глаукомой.

 

 

Задача № 41.

На производстве из лекарственного растительного сырья плоды облепихи готовят препарат «Облепиховое масло».

1. Назовите группу фитопрепаратов, к которым он относится. Дайте определение и сравнительную характеристику. Приведите технологическую схему, возможные методы экстрагирования и очистки извлечений. Укажите показатели качества и методики их анализа.

В условиях биотехнологического производства лекарственных средств:

1. Укажите, какая группа микроорганизмов может быть использована для промышленного получения тиамина бромида.

В аптеке глазная мазь с тиамином бромидом 0,5% или 1% по 10,0 изготавливается как внутриаптечная заготовка.

Предложите оптимальный вариант технологии в количестве 30 доз 0,5% мази. Обоснуйте выбор основы, правила введения лекарственного вещества, укажите срок годности этой мази.

На производстве из лекарственного растительного сырья плоды облепихи готовят препарат «облепиховое масло».

1. Назовите группу фитопрепаратов к которым он относится. Дайте определение и сравнительную характеристику. Приведите технологическую схему, возможные методы экстракции и очистки извлечений. Укажите показатели качества и методики их анализа.

Масляные экстракты или медицинские масла (Oleo medikatа) – это извлечения из растительного сырья, полученные с использованием растительных или минеральных масел.

В настоящее время в медицинской практике используют масляные экстракты из листьев белены (масло беленное), листьев дурмана (дурманное масло), травы зверобоя, масло мякоти плодов шиповника (Extractum Rosae oleosum), каротолин (Carotolinum), масло семени шиповника (Oleum Rosae), масло облепихи (Oleum Hippophaeae). Получение масляных экстрактов состоит из следующих технологических стадий: подготовка сырья и экстрагента, получение извлечения, очистка от сопутствующих веществ, фасовка.

Подготовка растительного материала заключается в измельчении и освобождении от пыли. Экстрагент подготавливают в зависимости от способа получения извлечения.

Возможны следующие методы экстрагирования лекарственного растительного сырья:

- метод мацерации (масло белены);

- метод противоточного экстрагирования (масло белены, облепиховое масло, каротолин);

- экстракция органическими растворителями (каротолин, масло шиповника, масло облепихи);

- экстрагирование сжиженными газами (каротолин, масло шиповника, масло облепихи).

Производство масляных экстрактов из различного сырья имеет свои технологические особенности.

Беленное масло (Oleum Hyoscyami) получают из листьев белены черной, содержащей не менее 0,05% алкалоидов двумя методами:

- мацерации;

- противоточного экстрагирования.

При использовании метода мацерации в качестве экстрагента используют подсолнечное масло – на 1 часть листьев белены берут 10 частей масла. Листья белены предварительно смачивают смесью, состоящей из 75 частей 95% спирта и 3 частей 10% раствора аммиака при этом алкалоиды, находящиеся в форме водорастворимых солей переходят в свободные основания хорошо растворимые в жирных маслах. Смесь оставляют на 12 часов. Затем заливают подсолнечным маслом, добавляют безводный натрия сульфат, нагревают до 50-60°С, постоянно перемешивая. Обезвоженная масляная вытяжка становится прозрачной. Экстракт фильтруют, 48 часов отстаивают и снова фильтруют.

При использовании противоточного экстрагирования в батарее перколяторов алкалоиды извлекают смесью 70% этилового спирта и 10% раствора аммиака. Полученное извлечение смешивают с подсолнечным маслом, спирт этиловый и аммиак из смеси отгоняют под вакуумом.

Беленное масло применяют как болеутоляющее средство при ревматических и невралгических болях в виде липиляторов.

Каратолин из сухой мякоти может быть получен по трем схемам:

- экстракцией с растительным маслом;

- экстракцией органическим растворителем (дихлорэтан, хлористый метилен);

- экстракцией сжиженными газами.

Для экстракции растительным маслом применяют подсолнечное или соевое масло.

Проводят стандартизацию препарата по кислотному числу и содержанию каротиноидов.

При экстракции органическими растворителями получают вытяжку, насыщенную каротиноидами, в вакуум-выпарном аппарате удаляют экстрагент. Полученную пасту каротиноидов смешивают с маслом до стандартного содержания каротиноидов.

При экстрагировании сжиженными газами проведены исследования по использованию хладонов соотношении 1: 5. После удаления экстрагента липофильный комплекс купажируют с подсолнечным маслом.

Масло шиповника получают из сухих семян плодов шиповника, отделенных от мякоти. Измельченные семена подвергают циркуляционной исчерпывающей экстракции дихлорэтаном, хлористым метиленом или сжиженным газом (хладоном-12).

После удаления экстрагента купажирование подсолнечным маслом не проводят.

Масло облепихи получают двумя способами:

- экстрагирование сухого жома подсолнечным маслом;

- экстрагирование мякоти плодов или отдельно семян органическими растворителями.

По первому способу используют жом плодов облепихи после отделения сока. Экстракцию проводят в батарее диффузоров с обогревом, по принципу противоточного экстрагирования. Экстрагент подсолнечное масло.

По второму способу применяют циркуляционное экстрагирование в аппарате типа Сокслет, хлористым метиленом, при температуре около 40°С, или хладоном-12.

Из полученной вытяжки с помощью вакуум-аппарата удаляют экстрагент, купажируют липофильную фракцию подсолнечным маслом.

Стандартизацию проводят по содержанию каротиноидов, токоферолов и кислотному числу. Содержание каротиноидов в пересчете на b-каротин, токоферолы определяют в соответствии с НД, кислотное число определяют согласно методики ГФ XI.

2. Какая группа микроорганизмов может быть использована для промышленного получения субстанции тиамина бромида.

В аптеке глазная мазь с тиамина бромидом 0,5% и 1% по 10,0 изготавливается как внутриаптечная заготовка. Предложите оптимальный вариант технологии в количестве 30 доз 0,5% мази. Обоснуйте выбор основы, правила введения лекарственного вещества, укажите срок годности этой мази.

Для промышленного получения субстанции тиамина бромида (группа витаминов В, в частности – В₁). Могут быть использованы дрожжи, бактерии, мицелярные грибы, актиномицеты, метановые и другие виды бактерий.

Для расширения производства витаминов группы В используют микроорганизмы – продуценты (сверхсинтетиков) и специальные режимы культивирования.

Согласно приказа МЗ РФ № 214 от 16 июля 1997 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)». Приложение 2.

 

Мази глазные, как внутриаптечную заготовку можно готовить 0,5% и 1% мазь глазную тиаминовую.

Состав: Тиамина бромида 0,05 или 0,1

Основы для глазных мазей 10,0

Основу для глазных мазей, согласно приказа № 214 получают путем сплавления ланолина безводного и вазелина сорта для глазных мазей в фарфоровой чашке при нагревании на водяной бане. Расплавленную основу процеживают через несколько слоев марли, фасуют в сухие простерилизованные стеклянные банки, обвязывают пергаментной бумагой и стерилизуют в воздушном стерилизаторе при температуре 180°С в течение 30-40 минут или при температуре 200°С в течение 15-20 минут в зависимости от массы мази.

Состав основы для глазных мазей на 100 г.:

ланолина безводного 10 г

вазелина сорта для глазных мазей 90 г

Срок хранения основы для глазных мазей 30 суток, в защищенном от света месте.

Технология 0,5% мази глазной тиаминовой 10,0 №30 как внутриаптечной заготовки.

Необходимо изготовить мягкую лекарственную форму – глазную мазь, представляющую собой мазь – эмульсию на липофильной основе.

 

Оборотная сторона

паспорта письменного контроля

тиамина бромида 0,05х30=1,5 г

основы для глазных мазей 300,0 (10,0х30,0)

 

В асептических условиях в стерильной ступке растворяют 1,5 г тиамина бромида в минимальном количестве воды (тиамин бромид легко растворим в воде очищенной, поэтому его предварительно растворяют), добавляют 300,0 стерильной основы для глазных мазей, тщательно перемешивают. Готовую мазь в асептических условиях дозируют по 10,0 в простерилизованные стеклянные банки, которые укупоривают навинчиваемыми пластмассовыми крышками с простерилизованными прокладками. Оформляют этикетками розового цвета «Глазная мазь», предупредительная надпись «Хранить в защищенном от света месте» (приказ №214, приказ №120).

 

Лицевая сторона

паспорта письменного контроля.

Дата № треб.

Thiamini bromidi 1,5

Basis pro ocilis 10,0

Общая масса 300,0 10,0 №30

Срок хранения мази 30 суток.

 

Задача № 42.

 

1. Дайте характеристику настойкам. Назовите технологические стадии производства, обоснуйте возможные методы экстрагирования, очистки. Назовите показатели качества и методики их определения. Обоснуйте условия хранения.

В условиях биотехнологического производства лекарственных средств:

1. Укажите, какие ферменты имеют коферментами производные Рибофлавина или витамина В12.

2. Назовите микроорганизмы, которые могут быть продуцентами его в промышленных масштабах. Какие ферменты имеют коферментами производные вещества указанной формулы? Назовите микроорганизмы, которые могут быть продуцентами его в промышленных масштабах.

1. Ежедневно в аптеку поступает до 10 рецептов на изготовление глазных капель состава:

Раствор рибофлавина. 0,02% 10 мл

Калия йодида

Глюкозы поровну по 0,2

Возможна ли внутриаптечная заготовка глазных капель по приведенной прописи. Предложите технологию изготовления глазных капель по данной прописи с учетом всех требований ГФ XI к лекарственной форме «Глазные капли».

Настойки (Tincturae) представляют собой окрашенные жидкие спиртовые или водноспиртовые извлечения из лекарственного растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента.

Настойки — лекарственная форма, введенная в медицинскую практику Парацельсом (1493—1541), не утратившая своего значения до настоящего времени. Они официнальны по ГФ XI.

При изготовлении настоек из одной весовой части растительного сырья получают 5 объемных частей готового продукта; из сильнодействующего сырья — 10 частей. В отдельных случаях, настойки готовят (1:10) из сырья, не содержащего сильнодействующих веществ (настойка арники, календулы, боярышника) и в других соотношениях.

Настойки могут быть простыми, получаемыми из одного вида сырья, и сложными, представляющими смесь извлечений из нескольких растений, иногда с добавлением лекарственных веществ. Для получения настоек чаще используют высушенный растительный материал, в некоторых случаях — свежее сырье.

Для приготовления настоек используют способы:

— мацерация и ее разновидности;

— перколяция;

— растворение густых и сухих экстрактов.

Мацерация проводится следующим образом. Измельченное сырье с предписанным количеством экстрагента загружают в мацерационный бак и настаивают при температуре 15—20°С, периодически перемешивая. Если специально не оговорены сроки, то настаивание проводят в течение 7 сут. После чего вытяжку сливают, остаток отжимают, отжатую вытяжку промывают небольшим количеством экстрагента, снова отжимают, отжатую вытяжку добавляют к слитой первоначально, после чего объединенную вытяжку доводят экстрагентом до требуемого объема.

Данный метод малоэффективен — протекает медленно, сырье полностью не истощается. С целью интенсификации экстрагирования материала процесс проводят с использованием дробной мацерации (ремацерации), мацерации с принудительной циркуляцией экстрагента, вихревой экстракции (турбоэкстракции),.ультразвука и др.,

Ремацерация, или дробная мацерация с делением на части экстрагента, или сырья и экстрагента. Общее количество экстрагента делят на 3—4 части и последовательно настаивают сырье с первой частью экстрагента, затем со второй, третьей и четвертой, каждый раз сливая вытяжку. Время настаивания зависит от свойств растительного материала. Такое проведение процесса экстрагирования позволяет при меньших затратах времени полнее истощить сырье, так как постоянно поддерживается высокая разность концентраций в сырье и экстрагенте.

Мацерация с принудительной циркуляцией экстрагента. Проводится в мацерационном баке, с ложным (перфорированным) дном, на которое укладывают фильтрующий материал. Экстрагент, отделенный от сырья ложным дном, с помощью насоса прокачивается через сырье до достижения равновесной концентрации. При этом время настаивания сокращается в несколько раз. С принудительной циркуляцией экстрагента проводят также дробную мацерацию. В данном случае достигается более полное истощение сырья при том же расходе экстрагента.

Вихревая экстракция, или турбоэкстракция, основана на вихревом, очень интенсивном перемешивании сырья и экстрагента при одновременном измельчении сырья. Турбинная мешалка вращается со скоростью 8000—13 000 об/мин. Время экстракции сокращается до 10 мин, настойки получаются стандартными.

Ультразвуковая экстракция. Для интенсификации мацерационного процесса эффективно применение ультразвуковых колебаний. При этом ускоряется экстрагирование и достигается полнота извлечения действующих веществ. Источник ультразвука помещают в обрабатываемую среду или крепят к корпусу мацерационного бака в месте, заполненном экстрагентом и сырьем. Наибольший эффект от воздействия ультразвука проявляется тогда, когда клетка экстрагируемого материала хорошо пропитана проводящим ультразвук экстрагентом. Возникающие ультразвуковые волны создают знакопеременное давление, кавитацию и «звуковой ветер». В результате ускоряется пропитка материала и растворение содержимого клетки, увеличивается скорость обтекания частиц сырья, в пограничном диффузионном слое экстрагента возникают турбулентные и вихревые потоки. Молекулярная диффузия внутри клеток материала и в диффузионном слое сменяется на конвективную, что приводит к интенсификации массообмена. Возникновение кавитации вызывает разрушение клеток. При этом экстрагирование ускоряется за счет вымывания экстрактивных веществ из разрушенных клеток и ткани. При озвучивании вытяжку можно получить в течение нескольких минут.

К другим видам динамизации мацерации относятся: размол сырья в среде экстрагента, например в шаровой мельнице; ремацерация, сопровождающаяся прессованием на гидравлических прессах или вальцах. В последнем случае процесс повторяется до достижения равновесных концентраций. Метод позволяет сократить потери действующих веществ и экстрагента, так как в шроте остается небольшой объем вытяжки. В готовой настойке содержится высокое количество экстрактивных веществ.

Перколяция (от лат. percolatio — процеживание через...), т. е. процеживание экстрагента через растительный материал с целью извлечения растворимых в экстрагенте веществ. Процесс проводится в емкостях различной конструкции, называемых перколяторами-экстракторами.

Материал загружают в перколятор на ложное дно с оптимальной плотностью, чтобы в сырье оставалось как можно меньше воздуха. Сверху накрывают фильтрующим материалом, прижимают перфорированным диском и заливают экстрагентом так, чтобы максимально вытеснить воздух. Возможна загрузка материала в мешок из фильтрующего материала заполняющего весь объем перколятора. В верхней части мешок завязывают и кладут груз. Сырье заливают экстрагентом до образования «зеркала», высота слоя которого над сырьем должна быть около 30—40 мм, и проводят настаивание 24—48 ч, в течение которых будет достигнута равновесная концентрация. Для многих видов сырья время настаивания может быть сокращено.

Собственно перколяция — непрерывное прохождение экстрагента через слой сырья и сбор перколята. При этом слив перколята и одновременная подача сверху экстрагента проводится со скоростью, не превышающей 1/24 или 1/48 (для крупных производств) части используемого объема перколятора за 1 ч. При этом насыщенная вытяжка вытесняется из растительного материала током свежего экстрагента и создается разность концентраций экстрагируемых веществ в сырье и экстрагенте. Скорость перколяции должна быть такой, чтобы успевала произойти диффузия экстрагируемых веществ в вытяжку. При приготовлении настоек перколирование заканчивают получением пяти или десяти объемов (в зависимости от свойств сырья) вытяжки по отношению к массе загруженного сырья.

При получении настоек в промышленности с целью максимальной интенсификации экстрагирования в процесс перколяции вносят изменения. Часто вместо типичного перколирования используют настаивание, циркуляцию и их сочетание.

Полученные извлечения представляют собой мутные жидкости, содержащие значительное количество взвешенных частиц. Очистку извлечений проводят отстаиванием при температуре не выше 10 °С до получения прозрачной жидкости. При этой температуре уменьшается растворимость экстрагированных веществ и поэтому в дальнейшем, в процессе хранения настоек при температуре 15°С, вероятность появления осадка невелика. После отстаивания в течение не менее 2-х сут проводят фильтрование декантацией (т. е. без взмучивания осадка) и фильтруют от случайно попавших включений. Для фильтрации применяют фильтр-прессы, друк-фильтры, центрифуги. Нутч-фильтры использовать не рекомендуется из-за возможной потери экстрагента. Завершающей стадией процесса получения препаратов из сырья с клеточной структурой является рекуперация экстрагента из шрота, т. е. отработанного сырья.

Основные технологические стадии получения настоек:

Способ «мацерация» включает две стадии: 1)настаивание сырья; 2)очистка извлечения, способ «перколяция» включает три стадии: 1)настаивание сырья; 2)собственно перколяция; 3)очистка извлечения. Характеристика стадий описана выше.

Рибофлавин или витамин В₁₂ содержится в клетках различных микроорганизмов, будучи ферментом в составе флавопротеинов (прежде всего – соответствующих из класса асидоредуктаз – ФМН, ФАД). Флавиновыми ферментами называют окислительно восстановительные ферменты в простеническую группу, которая входит рибофлавинными витамин В₂. Вследствие этого они имеют желтую окраску. Флавопротеины обнаруживают, кроме того характерную флуореценцию. Важнейшей функцией флавиновых ферментов является дегидрирование (окисление) восстановленных форм никотинамид аценин динуклеопидов (НАД× Н₂ и НАДР× Н₂). При этом простетическая группа флавинового фермента восстанавливается и фермент обесцвечивается.

Флавин – аденин – динуклеотсид (ФАД) простетическая группа ряда флавиновых ферментов.

Флавиновые ферменты широко распространены в тканях особенно в печени, сердце, почках, а также в дрожжах. Белковая часть у разных флавоновых ферментов не одинакова, специфичность их зависит от строения белковой части.

Флавоновые ферменты принимают активное участие в процессах тканевого дыхания, например НАД ×Н₂ убихиноноксиредуктаза – она занимает сложное место в цепи биологического оксисления, дегидрируя НАД×Н₂ и восстанавливая коэнзим Q. При этом простетическая группа (куда и входит рибофлавин) фермента играет роль промежуточного акцептора-донатора водорода. Продуцентами рибофлавина (флавопротеинов) могут быть бактерии, дрожжи и нитчатые грибы. Однако наиболее перспективными являются те штаммы, которые образуют на жидких среда 0,5 г и более рибофлавины в 1 литре среды. К подобным организмам относятся Ashbyii gossypii.

Учитывая изменчивость активных продуцентов названных видов по способности синтезировать витамин В₂, необходим систематический поддерживающий отбор культур в процессе их эксплуатации на производстве. Обычно активные продуценты первых двух видов формируют яркооранжевые колонпи на агаризованных средах. Методами генной инженерии удалось получить штаммы сенной палочки, образующей около 6 г рибофлавина в 1 литре среды, включающей мелассу, белково-витаминный концентрат и его гидролизат.

Для Candida guilliermondii важно регулировать содержание железа в питательной среде. Оптимальные концентрации колеблются в среднем от 0,05 до 0,05 мкг/мл. При этом определенные штаммы дрожжей могут образовывать за 5-7 дней до 0,5 г/л и более витаминов. Однако для целей промышленного производства рибофлавина предпочитают более продуктивные виды и штаммы грибов – Еremothecum ashbyii и Ashleyii gossypii.

 

Задача № 43.

Дайте характеристику лекарственной формы таблетки и основные требования к ней согласно ГФ X1. Назовите основные группы и ассортимент вспомогательных веществ в производстве таблеток, расскажите об их влиянии на терапевтическую эффективность таблетированных лекарственных средств.

Рассматривая биотехнологию как современное направление в поиске новых лекарственных средств:

2. Укажите основные фармацевтические факторы, влияющие на биодоступность лекарственных препаратов. Дайте определение относительной и абсолютной биодоступности, охарактеризуйте методы ее определения.

В аптеку обратился врач педиатр с вопросом о возможности изготовления для ребенка 1 года жидкой лекарственной формы, содержащей фталазол. По поручению директора провизор-технолог в специальной литературе нашел сведения об изготовлении суспензий сульфаниламидных препаратов с нерезко выраженным гидрофобными свойствами, в том числе фталазола, с помощью стабилизатора раствора метилцеллюлозы 1%. В результате согласования состава суспензии врач выписал рецепт:

Rp.: Phthalazoli 1,2

Sol. Methylcellulosae 1% 120 ml