Ганглиоблокаторы: классификация, примеры препаратов, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты. Помощь при передозировке.

Ганглиоблокаторы - Л В, блокирующие передачу импульсов в ганглиях симпатической и парасимпатической систем. Точкой их приложения являются н-ХР ганглионарных клеток. Блокада осуществляется по конкурентному типу, т.е. они конкурируют с АЦХ за связь с н-ХР. На синтез АЦХ не влияют.

По структуре Ганглиоблокаторы делятся на бисчетвертичные аммониевые соединения (бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад) и третичные амины (пахикарпин, пирилен). Для врача важнее их деление по продолжительности действия: 1) короткого действия (гигроний, арфонад); 2) средней продолжительности (бензогексоний, пентамин, пахикарпин); 3) длительного действия (пирилен, камфоний).

Препараты короткого действия используют преимущественно для кратковременного применения. Для длительного применения наиболее удобны препараты длительного и среднего действия. Всасывание в кишечнике и проникновение через ГЭБ зависит от структуры молекул. Хорошо всасываются и проникают через ГЭБ третичные амины (пирилен, пахикарпин), что обеспечивает удобство их применения (через рот). Но проникая через ГЭБ, при длительном применении они могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (тремор, преходящие психические нарушения). Четвертичные амины (бензогексоний, пентамин) плохо всасываются и плохо проникают через ГЭБ. Поэтому их назначают преимущественно парэнтерально.

Наиболее важное практическое значение имеет действие ганглиоблокаторов на ССС. В результате блокады н-ХР симпатических ганглиев нарушается проведение сосудосуживающих импульсов и происходит расширение периферических сосудов. Наиболее сильно расширяются резистивные сосуды (метартериолы, артериолы, мелкие артерии). Одновременно расширяются емкостные сосуды (венулы, мелкие вены). Происходит снижение АД и центрального венозного давления, давления спинно-мозговой жидкости, скорости кровотока, притока крови к сердцу и легким, падает легочное АД, уменьшается нагрузка на сердце. Блокируются сердечно-сосудистые рефлексы как патологические (напр., при шоке, инфаркте), так и компенсаторные. При кровопотере угнетение компенсаторных. рефлексов может привести к опасному падению АД. При умеренном снижении АД (80-100 мм рт.ст.) в результате замедления кроаотока в тканях возрастает утилизация кислорода и снабжение кислородом тканей может даже увеличиваться. Если же АД падает ниже 80 мм рт.ст., возникает гипоксия тканей. Эти эффекты частично обусловлены также блокадой н-ХР мозгового слоя надпочечников, в результате чего снижается выделение адреналина в кровь.

Блокада парасимпатических ганглиев приводит к ослаблению секреторной и моторной функций ЖКТ. Этот эффект можно использовать при лечении язвенной болезни. Однако при длительном применении ганглиоблокаторов часто возникают упорные запоры, трудно поддающиеся лечению. Некоторые (пахикарпин) стимулируют сокращения матки, поэтому их применяют для ускорения родов.

Основные показания для применения: 1) гипертоническая болезнь (преимущественно при гипертонических кризах, злокачественном течении гипертонии) пентамин, бензогексоний; 2) облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз; 3) управляемая гипотония (гигроний, арфонад); 4) отек легких и мозга (гигроний, арфонад, пентамин, беизогексомий); 5) слабость родовой деятельности (пахикарпин).

Наиболее серьезными ПЭ являются ортостатическая гипотензия (коллапс) и атония кишечника (запор). Для профилактики коллапса рекомендуется вводить Ганглиоблокаторы парэнтерально в лежачем положении, встатавать с постели постепенно не раньше чем через 2 ч после инъекции. При возникновении коллапса вводят адреналин, мезатон или эфедрин, прозерин, аналептики. Ганглиоблокаторы противопоказаны при гипотонии, кровопотере, коронарной недостаточности, кардиосклерозе и атеросклерозе, глаукоме, угнетении выделительной функции почек.

Антидеполяризующие и деполяризующие мирелаксанты: механизмы и особенности действия, последовательность развития главного эффекта, применение, побочные эффекты, помощь при пердозировке.

Мышечные релаксанты.

Это ЛВ, расслабляющие скелетные мышцы. МД состоит в блокаде передачи импульсов с окончаний двигательных нервов на мышечные клетки в результате. влияния на н-ХР.

Классификация по МД: 1) антидеполяризующие (тубокурарина хлорид, анатруксоний, панкурония бромид, мелликтин и др.); 2) деполярнэующе (дитилин); 3) смешанного действия (диоксоний). В химическом отношении большинство их являются бисчетвертичными аммониевыми соединениями, а мелликтин - третичным амином.

МД антидеполяризующих ЛС связан с блокадой н"ХР. Они являются конкурентными антагонистами АЦХ и препятствуют его взаимодействию с н-ХР. При увеличении концентрации АЦХ в синапсах происходит вытеснение релаксанта из связи с н-ХР и деполярзация постсинаптической мембраны. Характерными чертами этого блока являются: а) отсутствие фазы фибриляции мышц перед их расслаблением; б) отсутствие потери калия мышцами; в) усиление нервно-мышечного блока средствами для наркоза, местными анестетиками; г) антагонизм с антихолииэстеразными веществами.

МД деполяризующих ЛС связан со структурным сходством их с АЦХ (молекула дитилина представляет удвоенную молекулу АЦХ). благодаря этому они подобно АЦХ вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. Однако гидролиз их холинэстеразой происходит медленно, благодаря чему деполяризация длится несколько минут. В этот период н-ХР нечувствительны к АЦХ и импульсы не передаются, что и приводит к релаксации мышц. Характерными чертами этого блока являются: а) фибриляция мышц сразу после введения препарата; б) потеря калия мышцами; в) усиление блока антихолинэстеразными веществами.

МД релаксантов со смешанным влиянием на постсииаптическую мембрану вначале заключается в развитии деполяризации, а затем антидеполяризации. Таким свойством обладает диоксоний.

Основным эффектом миорелаксантов является расслабление скелетных мышц, которое происходит в определенной последовательности: мимические мышцы лица, мышцы шеи, мышцы гортани, конечностей, туловища, диафрагмы. Паралич межреберных мышц и диафрагмы приводит к остановке дыхания и больного надо переводить на искусственное дыхание. Расслабление мышц и обездвиживание больного устраняют двигательные реакции на операционную травму и облегчают работу хирурга, что позволяет проводить операции под поверхностным наркозом и уменьшает опасность осложнений от наркоза.

Избирательность действия миорелаксантов на н-ХР скелетных мышц относительна. При увеличении доз они начинают действовать и на другие н-ХР. Антидеполяризующие ЛС могут вызвать блокаду ганглиев, мозгового слоя надпочечников и снижение АД, при применении дитилииа АД, наоборот, повышается в результате стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

По силе миорелаксирующего эффекта их разделяют в следующем порядке: пипекуроний>панкуроний>анатруксоний>тубокурарин>дитилин>мелликтин. По продолжительности действия делят на 3 группы: а) короткого действия (5-10 мин)- дитилин, б) средней продолжительности (25-50 мин)- тубокурарин, пипекуроний, панкуроний, анатруксоний; в) длительного действия (более 60 мин)- анатруксоний, пипекуроний, панкуроний в больших дозах. Выбор препарата зависит от МД, силы и продолжительности эффекта и цели назначения.

Основные показания: а) оперативные вмешательства; 6) интубация трахеи; в) вправление отломков костей, вывихов суставов; г) снятие судорог при столбняке, при электросудорожной терапии, отравлении стрихнином. ПЭ проявляются в виде гипотонии (аитидеполяризующие), гипертензии (деполяризующие), тахикардии (анатруксоний), аритмии (дитилин), бронхоспазма (тубокурарин), мышечных болей (дитилин). При наследственной недостаточности холинэстеразы крови под влиянием дитилина может- возникнуть длительное апноэ (до 6-8 ч). При передозировке антидеполяризующих ЛС применяют антихолинэстеразные ЛС (прозерин). Антагонистов дитилина нет, поэтому при его передозировке проводят переливание крови и симптоматическую терапию. При назначении миорелаксантов необходимо иметь аппарат для искусственного дыхания.

Адреномиметики:классификация, примеры препаратов, механизмы и особенности действия, побочные эффекты, применение. Симпатомиметики: препараты, механизм и особенности действия, применение.

Классификация: 1. Средства, усиливающие передачу импульсов (адренопозитивные, адреномиметические), 2. ЛС, ослабляющие передачу импульсов в адренергических синапсах (адренонегативные, антиадренергические).Медиатором адренергических синапсов является норадреналин, который синт-ся в окончаниях симпатических нервных волокон. Источником яв-ся фенилаланин, из к-ого последовательно обр-ся тирозин, диоксифенилаланин, дофамин, норадреналин и адреналин. Норадреналин (НА) депонируется в везикулах в виде стабильной и лабильной фракций. Под влиянием импульса НА выделяется в синаптическую щель через пресинаптическую мембрану и стимулирует адренорецепторы (АР), которые. являются липолротендными молелулами, встроенными в постсииалтнческую мембрану. При взаимодействии с НА или подобными ему веществами (адреномиметиками) они изменяют свою конфигурацию и обеспечивают движение ионов через мембрану, что приводит к ее деполяризации и изменению функции клетки. Инактивация НА осуществляется путем ферментативного расщепления катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ) и обратного нейронального захвата (80%). Следовательно, пополнение запасов НА идет преимущественно за счет обратного захвата и лишь 20% за счет синтеза. В инактивации НА участвует также моноаминоксидаза (МАО), которая находится в цитоплазме нервного окончания.

АР обладают различной чувствительностью к разным ЛВ и подразделяются на а- и в-АР, а-АР делятся на а1 и а2-АР. а1-АР расположены на постсинаптической мембране, а2-АР - на пресинаптической мембране и лостсинаптически. Пресинаптические а2-АР регулируют освобождение НА из нервных окончаний по принципу обратной связи, а внесинаптические а2-АР стимулируются циркулирующим НА и адреналином. а-АР локализованы преимущественно в сосудах. в-АР делятся на в1-АР (в сердце) и в2-АР (в бронхах, матке, кишечнике, сосудах). в-АР находятся на постсинаптической мембране. Предполагается, что в2-АР имеются также на пресинаптической мембране, осуществляя положительную обратную связь, т.е. способствуют освобождению НА из нервных окончаний. а1-А Р преобладают в сосудах кожи, подкожной клетчатки, слизистых оболочек, почек, кишечника, в сфинктерах ЖКТ, в селезенке, в радиальной мышце радужной оболочки глаза, а в2-АР - в сосудах скелетных мышц, в сердце, гладких мышцах бронхов, матки, кишечника. При стимуляции а-АР- наблюдается сужение сосудов, повышение АД, расширение зрачка, угнетение тонуса и моторики кишечника, сокращение сфинктеров ЖКТ, капсулы селезенки, матки. Стимуляция в-АР сопровождается расширением сосудов скелетных мышц (в2-АР), усилением работы сердца (в1), снижением тонуса мышц бронхов, ЖКТ, матки (в2), увеличением гликогенолиза (в2) и липолиза (в1). ЛС могут воздействовать на передачу импульсов в адренергических синапсах влиянием на следующие процессы: 1) синтез НА, 2) депонирование НА в везикулах, 3) ферментативное расщепление НА, 4) выделение НА из окончаний нервов, 5) обратный нейрональный захват НА, 6) активность АР пресинаптической и постсинаптической мембран.

Адренергические ЛС принято делить с учетом их влияния на АР. По влиянию на АР постсиналтической мембраны они делятся на адреномиметики и адреноблокаторы, а по влиянию на пресинаптическую мембрану (окончания симпатических нервов) - на симпатомиметики и симпатолитики.

Классификация адренергических ЛС: 1) а- и в-адреномиметики (адреналин, НА); 2) а-адреномиметики (мезатон, нафтизин, галазолин); 3) в-адреномиметики (изадрин, салбутамол, тербуталин и др.); 4) симпатомиметики (эфедрин); 5) а-адреноблокаторы (дигидроэрготамин, тропафен, фентоламин, празозин); 6) в-адреноблокаторы (анаприлин, метопролол и др.); 7) а-в-адреноблокаторы (лабеталол); 8) симпатолитики (октадин, резерпин, орнид).

Адреномиметические ЛС. а-, в-адреномиметики. Основным ЛС этой группы является адреналин, Относится к фенилалкиламинам (катехоламинам). Содержится в хромафиновых клетках мозгового вещества надпочечников. Вызывает все эффекты, связанные с возбуждением а1, а2, в1 и в2-АР. Основными эффектами адреналина (А) являются усиление работы сердца, повышение АД, сахара крови, расширение бронхов. Действие на сердце обусловлено стимуляцией в1-ар, которые связаны с аденилатциклазой клеток. Активация ее приводит к усилению синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который стимулирует фосфорилазу и гликогенолиз. В результате усиливаются процессы окислительного фосфорилирования, возрастает потребление кислорода и образование энергии, что приводит к увеличению сократимости миокарда и минутного объема крови. Стимулируя АР синусного узла, адреналин повышает автоматизм, возбудимость и частоту сердечных сокращений, ускоряет проведение импульсов в миокарде. В связи с резким повышением потребления кислорода коэффициент полезного действия сердца (отношение работы к потреблению кислорода) снижается. При коронарной недостаточности это может привести к гипоксии миокарда, истощению его резервов и развитию острой сердечной слабости. При заболеваниях миокарда и коронарных сосудов он противопоказан, Д-е адреналина на сосуды зависит от наличия в них а- или в-АР. Стимуляция а1-АР вызывает сокращение прекапиллярных сфинктеров, метартериол, артериол, венул, мелких артерий и вен. Капиллярный кровоток уменьшается и происходит шунтирование крови через артерио-венозные анастомозы, что приводит к гипоксии тканей. Однако сосуды скелетных мышц, сердца и мозга, в которых находятся в2-АР, расширяются. В целом под влиянием адреналина артериальное и центральное венозное давление возрастают, увеличивается возврат крови к сердцу. Происходт повышение систолического и снижение диастолического АД. Систолическое АД возрастает за счет усиления работы сердца, а диастолическое снижается, главным образом, за счет расширения сосудов скелетных мышц.

Адреналин вызывает резкое усиление гликогенолиза, особенно в депо гликогена (печень, мышцы) и повышает сахар крови, являясь антагонистом инсулина, который снижает сахар крови за счет усиления его утилизации. Возрастает содержание молочной кислоты, усиливается липолиз и повышается уровень свободных жирных кислот в крови.

Через ГЭБ адреналин проникает плохо, в основном, в области гипоталамуса, и оказывает незначительное стимулирующее действие на центр терморегуляции, секрецию некоторых гормонов гипофиза. Он тормозит моторику ЖКТ и матки, но эти эффекты существеного значения не имеют.

Адреналин действует кратковременно (16-30 мин), так как быстро разрушается и частично депонируется в тканях, связываясь с белками, которые предохраняют его от разрушения. При повышении тонуса симпатической системы адреналин освобождается из связанного состояния и оказывает неблагоприятное действие на сердце, что может привести к гипоксии и инфаркту миокарда. Адреналин применяют парэнтерально и местно, так как при приеме внутрь он разрушается. Его назначают при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа, при бронхиальной астме, острой гипотензии, гипогликемической коме, при угнетении возбудимости и проводимости в миокарде, для удлинения действия местных анестетиков, при остановке сердца. Местно назначают при открытоугольной глаукоме, для остановки капиллярных кровотечений. Адреналин противопоказан при органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертонии, при тиреотоксикозе, сахарном диабете, при фторотановом и циклопропановом наркозе (из-за опасности развития аритмии сердца).

Норадреналин стимулирует а1, а2 и в1-ар и практически не влияет на в2-АР. Поэтому НА действует преимущественно на ССС, повышая АД. Повышается как систолическое, так и диастолическое АД. Этот эффект обусловлен действием на а1-АР сосудов и повышением периферического сосудистого сопротивления в результате спазма мелких сосудов. При этом снижается тканевой кровоток и развивается гипоксия. В связи с этим НА противопоказан при гиповолемическом шоке из-за возможности усиления интоксикации продуктами распада. В таких случаях более эффективны а-адреноблокаторы. Быстрый подъем АД стимулирует рефлекс с механорецепторов сосудов, что приводит к развитию синусовой брадикардии, поэтому минутный объем сердца не возрастает. На гладкие мышцы, обмен веществ и ЦНС НА оказывает незначительное влияние. НА применяют при остром снижении АД, вводят в/в, так как при п/к и в/м введении он вызывает сильный местный спазм сосудов, что может сопровождаться некрозом.

Эфедрин я вляется симпатомиметиком или адреномиметиком непрямого действия. Его действие направлено преимущественно на пресинаптическую мембрану и проявляется увеличением освобождения НА из симпатических окончаний. Кроме того, он оказывает прямое действие на АР постсиналтической мембраны. Эфедрин стимулирует все АР, поэтому сходен с адреналином, но менее активен (в 50-100 раз). Действие развивается постепенно и продолжается более длительно, чем у адреналина (в 7-10 раз). Он не разрушается при приеме внутрь, поэтому может назначаться через рот и парэнтерально. Через ГЭБ проникает хорошо и стимулирует ЦНС. Это может вызвать возбуждение, бессоницу. При повторном введении эфедрина с небольшим интервалом (10-30 мин) развивается ослабление эффекта (тахифилаксия, или быстрое привыкание), связанное с уменьшением содержания НА в везикулах. Эфедрин применяют а тех же случаях, что и адреналин, а также при патологической сонливости.

а-адреномиметики - ЛВ, оказывающие избирательное стимулирующее действие на а-АР. К ним относятся мезатон, иафтизин и галазолин. Мезатон действует на а1-АР постсинаптической мембраны, вызывая сужение сосудов и повышение АД. На сердце непосредственно не действует. Разрушается медленнее, чем НА, и действует при в/в введении 20-30 мин. Эффективен при приеме внутрь. Применяют преимущественно при коллапсе, рините, для продления действия анестетиков, при открытоугольной глаукоме. Нафтизин и галазолин действуют преимущественно на постсинаптические а2 -АР. Их применяют местно при ринитах.

в-адреномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на в-АР. К ним относятся изадрин, салбутамол, фенотерол, тербуталин, орципреналин и др. Изадрин стимулирует в1 и в2-АР, действуя на сердце, гладкие мышцы и обмен веществ. Стимуляция в1-АР сопровождается увеличением частоты и силы сокращений сердца, возбудимости, автоматизма и проводимости, увеличением минутного объема. При этом систолическое АД повышается, а диастолическое снижается за счет стимуляции в2-АР сосудов и их расширения. Стимуляция в2-АР гладких мышц приводит к расширению бронхов, снижению тонуса ЖКТ, матки. Изадрин стимулирует гликогенолиз и липолиз и увеличивает содержание сахара и жирных кислот в крови. ПЭ проявляются в виде тахикардии, тремора, головной боли. Он противопоказан при заболеваниях сердца, сахарном диабете, тиреотоксикозе.

Салбутамол, фенотерол и тербуталин оказывают преимущественое влияние на в2-АР. На сердце они действуют слабо. Наиболее ценным эффектом является расслабление гладких мышц бронхов и снятие бронхоспазма, что используют при лечении бронхиальной астмы. Они также снижают тонус матки и ослабляют чрезмерную родовую деятельность. Не разрушаются КОМТ, поэтому действуют длительно (6-8 ч). Применяют внутрь, парэнтерально, ингаляционно.