Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов холинэстеразы.

Заболевания нервной системы применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера). Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил).

Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Для лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина. Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического кризов.

Атония гладких мышц - показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.

Декураризация Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.

Противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Чаще всего ФОС попадают в организм через рот, кожные покровы, ингаляционно. ФОС как липофильные вещества хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке, тонком и толстом отделах кишечника. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани, участвует в энтерогепатической циркуляции. Повторное поступление депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации. Карбофос и хлорофос преобразуются в активные метаболиты.

Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Н-холинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. При отравленииФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем — брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства: ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея; паралич дыхательного центра; судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается); паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов; отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.

Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в крови.

Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.

Неотложная помощь при интоксикации ФОС: выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии; удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната; инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия; ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ; уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

ДИПИРОКСИМ — сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.

При первых признаках интоксикации (возбуждение, миоз, потливость, слюнотечение) вводят под кожу 2-З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и 1 мл 15 % раствора дипироксима. Если симптомы отравления не исчезают, используют повторно атропин и дипироксим в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм и бронхорея) вливают в вену З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15% раствора дипироксима. Затем введение атропина повторяют по 1- 3 мл каждые 5- б мин до полного купирования бронхореи и расширения зрачков. Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1 — 2 ч. За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза — 1 мг, высшая суточная доза — 3 мг). Средняя доза— 450- 600 мг. Изонитрозин вводят в мышцы или вену по Змл 40% раствора каждые 30- 40 мин, суточная доза — 3 -4 г. В последующие 2 — 3 дня проводят поддерживающую атропинизацию. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция М-холиноблокаторов — ипратропия бромида (атровент), тровентола или тиотропия бромида (спирива). Транквилизатор сибазон (уменьшает выделение ацетилхолина) и магния сульфат применяют для купирования психотических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция освобождение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейропротективное и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию. При хроническом отравлении — полиневрит, вялый паралич конечностей, сменяемый спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие ал кил фосфаты.

М-холиноблокаторы: классификация, механизм и особенности местного (на глаз) и резорбтивного действия, применение, побочные эффекты. Клиника острого отравления атропином, меры помощи.

М-холиноблокаторы. В эту группу входят алкалоиды (атропин, платифиллин, скополамин, гиосциамин) и синтетические препараты (метацин, фубромеган). Главным представителем является атропин, поэтому м-холиноблокаторм называют группой атропина. Вещества этой группы блокируют м-ХР, расположенные на мембранах эффекторных клеток возле окончаний постганглионарных холинергических нервов. При проникновении в ЦНС они блокируют м-ХР мозга. Блокируя м-ХР, они препятствуют взаимодействию с ними АЦХ. На синтез АЦХ не влияют. Таким образом, их действие проявляется на уровне постсинаптической мембраны. Антагонизм с АЦХ имеет конкурентный характер. Он является практически односторонним, так как сродство атропина с м-ХР в 1000 раз выше, чем АЦХ. Это отнсится и к другим м-холиноблокаторам. Препараты этой группы проявляют преимущественно периферическое действие. Влияние на ЦНС в терапевтических дозах выражено слабо (за исключением скополамина) и имеет ограниченное практическое значение.

Функции различных органов находятся под контролем адренергической и холинергической иннервации, поэтому меняя тонус той или другой иннервации, можно регулировать степень активности органа. Следовательно, холиноблокаторы не только ослабляют холинергические эффекты, но и приводят к преобладанию адренергических влияний. Фармакологические эффекты м-холиноблокаторов можно рассмотреть на примере атропина.

Атропин - алкалоид, содержащийся в ягодах красавки (белладонны), листьях дурмана и белены. Эти растения с древних времен широко использовались в медицине. Практически наиболее важное действие атропин оказывает на глаз, бронхи. ЖКТ и ССС.

Действие на глаз прямо противоположно действию пилокарпина. Атропин расслабляет круговую мышцу радужки, суживающую зрачок, и цилиарную мышцу, регулирующую кривизну хрусталика. Результатом этого действия является расширение зрачка (мидриаз) и уменьшение кривизны хрусталика (паралич аккомодации). При расслаблении мышцы радужки ее основание утолщается и сдавливает шлемов канал и фонтановы пространства, что приводит к затруднению оттока - жидкости из передней камеры глаза и повышению внутриглазного давления. При глаукоме это сопровождается резкими болями в глазу, ухудшением зрения, возможной отслойкой сетчатки и слепотой. Мидриаз используют при воспалении радужки (иридоциклит) с целью профилактики ее сращения с капсулой хрусталика и для обеспечения покоя глазу. Паралич аккомодации используют с диагностической целью при подборе очков и для осмотра глазного дна.

Действие на бронхи проявляется расслаблением гладких мышц и снятием бронхоспазма, что используют при бронхиальной астме и при отравлениях холиномиметиками. Одновременно угнетается секреция бронхиальных желез и затрудняется отхождение мокроты, что является нежелательным.

Действие на ЖКТ, желче- и мочевыводящие пути состоит а угнетении тонуса гладких мышц и секреции. Устраняются спазмы, уменьшается перистальтика, замедляется продвижение содержимого ЖКТ, снижается тонус желчного пузыря и желчевыводящего протока, его сфинктеров, что способствует выходу желчи в кишечник. Устраняются спазмы сфинктеров мочевого пузыря, мочеточников и улучшается мочеотдление. Секреция слюнных, желудочных, кишечных желез, поджелудочной железы уменьшается. Эти эффекты используют при лечении гиперацидных гастритов, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, при спастических энтероколитах, панкреатитах, а также в стоматологии при гиперсаливации.

Действие на ССС проявляется учащением ритма, повышением автоматизма, возбудимости и проводимости в сердце. Эти эффекты наиболее выражены на фоне ослабления сердечной деятельности в результате повышения тонуса вагуса. Если при этом АД снижено, то атропин нормализует его. Тахикардия наиболее выражена у молодых; у детей до 2-3 лет вагус мало тонизирован, поэтому атропин действует на них слабее. У стариков также нередко наблюдается естественный максимальный ритм сердца, поэтому атропин у них выраженной тахикардии не вызывает.

Атропин угнетает секрецию потовых желез и уменьшает потоотделение. Действие на подкорковые двигательные центры (стрио-палидарная система) проявляется относительно слабо, так как препараты группы атропина в терапевтических дозах мало проникают в мозг. Однако при паркинсонизме они могут оказывать лечебное действие, блокируя м-ХР. При этом заболевании более эффекивны центральные холинолитики.

При отравлении атропином или содержащими его растениями возникают характерные признаки: зрачки резко расширены, кожа сухая, гиперемированная, температура тела повышена, сухость во рту, нарушение глотания, хриплый голос, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации, тахикардия ("скачущий пульс"). Лечение: для купирования психомоторного возбуждения - барбитураты, аминазин; для борьбы с тахикардией - прозерин; промывание желудка, охлаждение, катетериризация мочевого пузыря при скоплении мочи.

Другие м-холиноблокаторы по действию сходны с атропином, но имеют некоторые особенности. Скополамин лучше проникает в мозг, особенно в ядра вестибулярного аппарата, поэтому оказывает успокаивающее действие и ослабляет синдром укачивания (морская, воздушная, космическая болезнь). Он входит в состав препарата против укачивания "Аэрон". Платифиллин слабее атропина по спазмолитическому действию, но меньше угнетает секрецию и слабее действует на сердце. Метацин на ЦНС практически не действует, так как не проникает через ГЭБ, Платифиллин и метацин действуют на глаз менее продолжительно (4-6 ч), чем атропин (до 12 сут) и скополамин (3-4 сут), поэтому их удобнее использовать для диагностических целей. Все м-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме и тяжелых заболеваниях миокарда.