Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны.

Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.

Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма.

Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма – часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный. Это вызывает так называемые мозаичные формы хромосомных болезней. Варианты мозаичных организмов могут быть самыми разнообразными: не только из двух, но из трёх и более клонов клеток с разными их количественными соотношениями. Фенотипические отклонения от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития, на которой произошла мутация. Для хромосомных болезней характерно нарушение репродуктивной функции.

ТРИСОМИИ

Синдром Патау, Трисомия 13 выявляется с частотой 1:6000. Летальность высокая: более 96% больных погибают до 1–1,5 лет. Проявляется заболевание снижением массы тела, микроцефалией, недоразвитие мозга, аномалиями лица (запавшая переносица, расщелина верхней губы и нёба), полидактилией, ВПР внутренних органов (поджелудочной железы, селезёнки, сердца).

Синдром Эдвардса, Трисомия 18 выявляется у 1 из 7000 новорождённых. Около 2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 мес жизни. Проявляется синдром сниженной массой тела, аномалиями лицевого и мозгового черепа (долихоцефалией, деформациями ушных раковин, гипоплазией нижней челюсти, микростомией), короткой грудиной, узкими межрёберными промежутками, короткой и широкой грудной клеткой, ВПР сердца и других внутренних органов, нарушениями психомоторного развития.

Синдром Дауна, Трисомия 21 наблюдается с частотой 1:750 новорождённых и цитогенетически характеризуется простой трисомией (96% всех случаев болезни), транслокацией акроцентрических хромосом (3%), мозаицизмом (1%). Характерна малая средняя продолжительностью жизни (35 лет). Проявляется заболевание аномалиями лицевого и мозгового черепа (уплощённый затылок; запавшая спинка носа; косой «монголоидный» разрез глаз; толстые губы; утолщённый язык с глубокими бороздами; маленькие, низко расположенные уши; высокое нёбо), гипотонией мышц, аномалиями развития внутренних органов (сердца, почек, кишечника), короткими пальцами; аномалиями дерматоглифики (поперечная ладонная складка), умственной отсталостью разной степени (от минимальной дебильности до тяжёлой идиотии).

Моносомии

Частичные моносомии характеризуются делецией части какой-либо хромосомы и встречаются редко (примерно 1:50 000-1:100 000 родившихся детей). Пример: синдром кошачьего крика (5р‑), развивающийся в результате делеции части короткого плеча хромосомы 5. Проявления: плач новорождённого, похожий на мяуканье кошки (причиной являются аномалии гортани в виде её сужения, отёчности слизистой оболочки и уменьшения величины надгортанника), черепно‑лицевые аномалии (микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, круглое лицо у новорождённых, узкое, вытянутое – у взрослых), отставание умственного и физического развития у детей, идиотия у взрослых (у 1% IQ менее 20), нарушения структуры рёбер и позвонков.

АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин — XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин — XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях, вызванных дефицитом или избытком Х хромосом, нередко наблюдается мозаицизм. (табл. 4–1).

Ы Вёрстка Таблица 4‑1

Таблица 4–1. Возможные наборы половых хромосом при нормальном и аномальном течении первого мейотического деления

Гаметы	X		ХX
Х	XX норма	X0 синдром Шерешевского–Тёрнера	XXX полисомия Х
Y	XY норма	Y0 леталь	XXY синдром Кляйнфелтера
O	X0 синдром Шерешевского–Тёрнера	00 леталь	XX Норма?
XY	XXY синдром Кляйнфелтера	XY норма?	XXXY синдром Кляйнфелтера

Синдром Кляйнфелтера

Частота синдрома: 2–2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. В кариотипе могут быть разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.). Чаще встречается классический вариант 47,XXY.

Проявляется патология высоким ростом, непропорционально длинными конечностями, отложением жира по женскому типу, евнухоидным телосложением, скудным оволосением, гинекомастией, гипогенитализмом, бесплодием (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижением интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено).