Механизмы формирования ВПР заключаются в искажениях межмолекулярных и межклеточных взаимодействий, а также в нарушениях морфогенетических процессов.

Расстройства межмолекулярных и межклеточных взаимодействий вызывает расстройства синтеза биологически активных веществ (гормонов, цитокинов и др.), структуры белков (например, ферментов или компонентов мембран, энергетического обеспечения реакций метаболизма и жизненно важных процессов, искажающих дифференцировку и функции клеток, тканей и органов.

Нарушения морфогенетических процессов (пролиферация, миграция, дифференцировка и гибель клеток) приводят к аплазии (отсутствие органа при наличии его сосудистой ножки) или гипоплазии (недоразвитию) органа или его части, задержке слияния эмбриональных структур (например, расщелины нёба, губы; спинномозговые и черепно-мозговые грыжи), персистированию эмбриональных структур, к атрезии и гетеротопии (наличие клеток и/или тканей в другом органе или в тех зонах органа, где их в норме не должно быть [например, участки ткани поджелудочной железы в дивертикуле Меккеля ]) и т.д. и т.п. (см., например, подраздел «Категории ВПР»).

Виды ВПР

Наиболее частые разновидности ВПР представлены на рис. 4–16.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 16 Врожденные пороки развития»

Рис. 4–16. Наиболее частые виды врождённых пороков развития.

Агенезия представляет собой отсутствие органа (например, тимуса, почки, глаз). Аплазия и гипоплазия – отсутствие или значительное уменьшение органа при наличии его сосудистой ножки и нервов (например, одной почки, селезёнки, лёгкого, конечности, кишечника). Атрезия характеризуется отсутствием канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, пищевода, ануса). Гетеротопия это перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган (например, клеток поджелудочной железы в дивертикул Меккеля, хромаффинных клеток в ткань лёгких). Персистирование – сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определённому этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребёнка, крипторхизм). Стеноз выражается сужением просвета отверстия или канала (например, клапанного отверстия сердца, привратника желудка, фрагмента кишечника). Удвоение (утроение) проявляется увеличением числа органов или их части (например, удвоение матки, мочеточников). Эктопия характеризуется необычным расположением органа (например, почки в малом тазу, сердца — вне грудной клетки).

Методы диагностики

Основные методы диагностики наследственных форм патологии и методы изучения их патогенеза приведены на рис. 4–17.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 17 Методы диагностики и анализа»

Рис. 4–17. Методы диагностики и анализа наследственных форм патологии.

Ниже коротко охарактеризованы цели и возможности клинико–синдромологического и клинико‑генеалогического методов, а также методов цитогенетической, биохимической и молекулярной диагностики.

Клинико‑синдромологический метод позволяет выявлять морфологические, биохимические и функциональные признаки наследственных форм патологии (например, дефицит плазменного фактора VIII при подозрении на гемофилию A; кариотип 45,Х0 при подозрении на синдром Шерешевского–Тёрнера; поражения скелета, ССС и глаз при подозрении на синдром Марфана).

Клинико‑генеалогический метод выявляет патологические признаки и прослеживает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной. Цель этого метода – установить закономерности наследования признака: определить тип наследования (доминантного, рецессивного, ауто‑ или гоносомного); – выявить носителей гена, вызывающего развитие болезни); – оценить пенетрантность (частоты проявления) гена; – определить генетический риск (вероятность рождения больного ребёнка).

Составление родословной начинают со сбора сведений о семье консультирующегося или пробанда. Консультирующимся называется лицо, обратившееся к врачу или первое попавшееся в поле зрения исследователя лицо. Пробанд — больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд являются одним и тем же лицом. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья и сёстры). Семьёй в узком смысле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше применять термин род. Примеры родословных при разных типах наследования представлены на рис. 4–8—4–12.

Близнецовый метод основан на сравнительном анализе частоты определённого признака в разных группах близнецов, а также в сопоставлении с партнёрами монозиготных пар между собой и общей популяцией. Идентичность близнецов по анализируемому признаку обозначают как конкордантность, а отличие как дискордантность. Роль наследственности и факторов среды в возникновении патологии у близнецов оценивают по специальным формулам.

Цитогенетическая диагностика основана на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток, чаще лимфоциты периферической крови. Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальных методов окрашивания и составляют идиограммы (систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к наименьшей), что позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации.

Биохимическая диагностика базируется на изучении биохимических показателей, отражающих существо болезни (например, активность ферментов, наличие патологических метаболитов, концентрация компонентов ферментативной реакции).

Объектами исследования являются метаболиты биологических жидкостей и клеток (например, фенилаланин при фенилпировиноградной олигофрении; кетоновые тела (КТ) при сахарном диабете), аномальные белки (например, Hb при гемоглобинопатиях), дефектные ферменты (например, холинэстераза, глутатион пероксидаза, каталаза).

При помощи методов молекулярной ДНК‑диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют гены и их фрагменты, устанавливают их наличие в изучаемых клетках. К числу наиболее эффективных методов относятся гибридизация ДНК (блоттинг, in situ и т.д.), клонирование ДНК, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Гибридизация ДНК применяется для определения порядка расположения нуклеотидов в исследуемом генетическом материале.

Блот – гибридизация используется для выявления интересующих (в том числе мутантных) генов.

Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) (специфическую амплификацию небольшого участка ДНК) применяют для изучения мест предполагаемых мутаций и других особенностей структуры ДНК. Для исследования можно использовать любой биологический материал, содержащий ДНК (например, кусочек ткани, каплю или пятно крови, смыв полости рта, луковицу корня волос).

Биологическое моделирование проводят для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (здоровых или мутантных), а также для изучения возможных мутагенных и тератогенных эффектов ЛС и других агентов, для разработки методов генной инженерии.

Принципы лечения

Лечение наследственных болезней (при соблюдении индивидуального характера помощи) базируется на трех основных принципах: этиотропном, патогенетическом и симптоматическом.

Этиотропный принцип лечения направлен на устранение причины заболевания. С этой целью разрабатываются, апробируются и частично могут быть применены методы коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. Целью генной терапии является внесение в клеточный геном нормально экспрессирующегося «здорового» гена, восполняющего функцию мутантного («больного») гена. Конечной задачей является внедрение нормального гена в геном клеток поражённого органа. Эта процедура выполняется при помощи трансфекции – введения в геном клетки вектора, содержащего нужный и здоровый ген человека. В качестве векторов обычно применяют модифицированные (дефектные по репликации) вирусы (ретро–, адено– и др.). В качестве клеток‑мишеней для генной терапии применяют только соматические (но не половые) клетки – носители патогенных генов.

Патогенетический принцип лечении направлен на разрушение цепи патогенеза заболевания. Для достижения этой цели применяют несколько методов: – заместительную терапию (введение в организм дефицитного вещества, не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует продукцию данного агента; например, инсулина при СД, соответствующих ферментов при гликогенозах и агликогенозах, антигемофильного глобулина человека при гемофилии); – коррекцию метаболизма путём ограничения попадания в организм веществ, метаболически не усваивающихся им (например, фенилаланина или лактозы), выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нём в избытке (например, фенилпировиноградной кислоты или холестерина), регуляции активности ферментов (например, подавление активности креатинфосфокиназы [КФК] при отдельных видах миодистрофий, активация липопротеин липазы [ЛПЛаза] крови при гиперхолестеринемии; – хирургическое устранение дефектов (например, создание шунта между нижней полой и воротной венами у пациентов с «гепатотропными» гликогенозами).

Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов, усугубляющих состояние пациента (например, применение веществ, снижающих вязкость секретов экзокринных желёз при муковисцидозе; хирургическое удаление дополнительных пальцев и/или перемычек кожи между ними при поли- и синдактилии; выполнение пластических операций при дефектах лица, пороках сердца и крупных сосудов).

Профилактика

Цель профилактического направления медицинской генетики — предотвратить или снизить риск возникновения заболеваний. Эта цель может быть достигнута на четырёх этапах индивидуального развития: – прегаметическом (охрана здоровья человека в репродуктивном возрасте, охрана окружающей среды); – презиготном (например, искусственная инсеминация, медико‑генетическое консультирование); – пренатальном (все виды дородовой диагностики); – постнатальном (раннее выявление и профилактика заболевания до момента развития симптомов заболевания).

Методы ПРОФИЛАКТИКИ

Медико‑генетическое консультирование является основным видом профилактики врождённой и наследственной патологии. Задача консультирования: сформулировать прогноз для потомства, течения заболевания, качества жизни и здоровья.

Пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности (в периоды, когда возможно прерывание беременности при обнаружении патологии плода). С этой целью проводят: – ультразвуковое исследование (УЗИ), которое позволяет установить наличие беременности, количество плодов, выявлять грубые аномалии плода; – биохимические анализы сыворотки крови матери: определение концентрации ‑фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстриола и других веществ с целью диагностики ВПР и скрининга хромосомной патологии; – фетоскопию, которая обеспечивает прямое наблюдение плода с помощью специальной оптической системы, позволяет диагностировать заболевания кожи, нарушения развития половых органов, дефекты лица, конечностей и пальцев, производить биопсию тканей плода; – цитогенетические, биохимические и молекулярно‑генетические исследования клеток и тканей плода и/или матери.

Преклиническая диагностика (скрининг) проводится с целью ранней диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорождённых. Скринингу подлежат наследственные заболевания обмена: – приводящие к гибели или инвалидизации (без раннего выявления и своевременного лечения) ребенка; – встречающиеся с частотой не реже чем 1:20 000–1:50 000. новорождённых; – имеющие эффективные и экономичные методы предварительного выявления;

Диспансеризация семей с наследственной патологией выполняется для предупреждения рождения больного ребёнка или зачатия аномального плода (первичная профилактика).

Контроль мутагенной опасности факторов окружающей среды реализуется путём предотвращения образования, снижения содержания, длительности и/или силы действия на организм химических, физических и биологических мутагенных агентов. Достигается комплексом организационных и гигиенических мер на производстве, в учреждениях и быту (например, возведением очистных сооружений; применением спецодежды, очисткой воздуха, воды и продуктов питания; использованием средств противорадиационной защиты).

Глава 5

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

Клетка – основной структурно-функциональный элемент тканей, органов и организма в целом. Она поддерживает собственный гомеостаз/гомеокинез, в ней осуществляется обмен веществ и энергии, реализуется генетическая информация, протекают многие процессы.

В учении о повреждении клетки выделяют три раздела: 1) повреждение клетки в целом; 2) повреждение отдельных субклеточных структур и компонентов; 3) повреждение межклеточного взаимодействия и кооперации.

Ы ВЁРСТКА. Таблица: НЕ РВАТЬ, НЕ ПЕРЕМЕЩАТЬ

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ:

наследственные и/или приобретенные нарушения ее структур, обмена веществ, физико–химических свойств, функции, вызывающие нарушение жизнедеятельности ее, ткани, органа и/или организма в целом.