Наследственные заболевания характеризуются тем, что они передаются от родителей потомкам через половые клетки. Ниже приводится характеристика наследственных форм патологии: генных и хромосомных болезней, заболеваний с наследственным предрасположением, врожденных пороков развития (ВПР), методов диагностики наследственных заболеваний, а также принципов их терапии и профилактики.
Генные болезни
В Каталоге наследственных заболеваний человека (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/>) перечислено более 4200 моногенных болезней, вызываемых мутациями определенного гена. Для значительного числа поражённых генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых моногенных болезней достигает десятков и сотен. Важно помнить, что такой полиморфизм поражённого гена может привести (и часто приводит) к разным клиническим фенотипам в рамках одной моногенной болезни.
В зависимости от функционального класса изменённого полипептида (белки структурные, ферменты, рецепторы, трансмембранные переносчики и т.д.) делаются попытки дифференцировать моногенные болезни на несколько классов. В настоящее время очевидно, что мутантные гены, кодирующие ферменты, приводят к развитию энзимопатий, наиболее часто встречающихся моногенных болезней.
Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно–доминантный, аутосомно–рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный (рис. 4–7).
Клинические проявления моногенных болезней зависят от пенетрантности и экспрессивности гена.
Пенетрантность оценивается по проценту переносчиков, у которых обнаруживаются фенотипические проявления наследственного заболевания, вызванные экспрессией мутантного гена: если выявляется хотя бы один признак или симптом болезни, то считается, что фенотипические проявления гена имеются. Пенетрантность во многом зависит от воздействия факторов внешней среды. Например, у пациентов – гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы гемолиз эритроцитов происходит только под влиянием оксидантов. Следует помнить также, что при некоторых заболеваниях их симптомы появляются лишь в зрелом возрасте. Поэтому говорить о пенетрантности мутантного гена можно при достижении индивидуумом определенного возраста.
Экспрессивность описывает степень влияния гена на фенотип. Экспрессивность описывается видом и тяжестью симптомов и зависит от возраста, при котором возникло заболевание.
Термины «доминантный» и «рецессивный» характеризуют фенотип, которой определяется аллельной парой. При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е., иметь слабые проявления заболевания или не иметь их вообще). При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же картину заболевания, что и больные в гомозиготном состоянии. Важно, что проявления заболевания у гомозигот более тяжелые, чем у гетерозигот. В связи с этим, появилось понятие о полудоминантном или частично доминантном типе наследования заболеваний.
Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 07 Виды генных болезней
Рис. 4–7. Виды генных болезней.
АУТОСОМНО‑ДОМИНАНТНЫЙ тип наследования
Аутосомно-доминантное наследование патологии имеет ряд особенностей: – один из родителей пациента, как правило, болен (исключением являются врожденные случаи, когда заболевание является результатом впервые возникшей мутации); – выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов внешней среды; – частота патологии у лиц мужского и женского пола одинаковая; – в каждом поколении имеются больные (этот признак обозначается как вертикальный характер распространения болезни); – вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов); – непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).
Примерами заболеваний с аутосомно‑доминантным типом наследования могут быть синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная пациента с аутосомно‑доминантным типом патологии (синдрома Марфана) в пяти поколениях представлена на рис. 4–8.
Ы ВЁРСТКА Рисунки от 04–08 по 04–13 включительно сделать примерно одного небольшого размера.
Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 08 Родословная с аутосомно доминантным типом наследования»
Рис. 4–8. Родословная с аутосомно‑доминантным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, тёмный кружок и/или квадрат — больной.
АУТОСОМНО‑РЕЦЕССИВНЫЙ тип наследования
Особенностями аутосомно-рецессивного наследования заболеваний являются следующие: ‑ родители больного, как правило, здоровы; это заболевание может обнаруживаться и у других родственников, например у двоюродных или троюродных братьев (сестёр) больного; ‑ в гомозиготном состоянии проявления болезни более однотипны, чем в гетерозиготном в связи с высокой пенетрантностью патогенного гена; ‑ симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте; ‑ частота патологии у лиц мужского и женского пола равная; ‑ в родословной патология проявляется «по горизонтали», часто у сибсов; ‑ заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр; ‑ появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше.
Типичными примерами заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием являются фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно‑рецессивным типом наследования муковисцидоза в четырёх поколениях представлена на рис. 4–9.
Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 09 Родословная с аутосомно рецессивным типом наследования»
Рис. 4–9. Родословная с аутосомно‑рецессивным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, тёмный кружок и/или квадрат — больной, наискось перечёркнутый тёмный кружок и/или квадрат — умерший больной.
