В связи с постоянным расширением территории обитания и увеличением числа факторов, влияющих на человека, возникают ситуации, когда полезные в определённых условиях сочетания конкретных нормальных генов не обеспечивают оптимальных условий функционирования организма. Это приводит к тому, что неблагоприятное сочетание «непатогенных» генов может стать основой развития болезней с наследственным предрасположением.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Инициальным звеном патогенеза наследственных заболеваний являются мутации – нарушения структуры генов, хромосом или изменение их числа
Мутации
Термин «мутация» применяют в двух значениях – расширительном и узком. В расширительном значении термин «мутация» относят ко всему генетическому материалу (пара нуклеотидов, ген, цистрон, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» относят к изменениям на уровне гена (в этом случае изменения хромосом обозначают термином «аберрация»).
Мутагены
Мутагены (как и вызываемые ими мутации) подразделяют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.
Экзогенные мутагены. Их большинство; к ним относятся различные и многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).
Эндогенные мутагены. Они образуются в процессе жизнедеятельности организма (например, мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов и продуктов липопероксидации).
Физические мутагены. Ими являются ионизирующее излучение (например, рентгеновское, α‑, β‑, γ‑лучи, нейтроны, излучение радиоактивного радия, радона, изотопов калия, углерода, УФ – излучение и т.д.). К мутациям может привести воздействие чрезмерно высокой или низкой температуры.
Химические мутагены. Это самая многочисленная группа мутагенов. К ним относятся: –сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода); –алкилирующие агенты (например, йодацетамид); –пестициды (например, гербициды, фунгициды); –некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты); –продукты переработки нефти; –органические растворители; –ЛС (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).
Биологические мутагены. Примерами их могут быть вирусы
(например, кори, краснухи, гриппа), продукты метаболизма или антигены некоторых микроорганизмов.
Виды Мутаций
Мутации подразделяют на несколько групп в зависимости от их причин, вида клеток, в которых они выявлены, их последствий, масштаба изменений генетического материала (рис. 4–2).
Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 02 Виды мутаций»
Рис. 4–2. Виды мутаций.
По причине, вызвавшей мутации их дифференцируют на «спонтанные» и индуцированные. «Спонтанные» мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо‑ или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Такие мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ‑излучения; ошибок репликации и т.д. Индуцированные мутации вызываются направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс, в свою очередь, может быть контролируемым или неконтролируемым. Контролируемые мутации вызывают целенаправленно, например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий. Неконтролируемые мутации равиваются случайно, например при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания при авариях на атомных электростанциях, военных объектах или в экспериментальных лабораториях.
По виду клетки, в воторой произошла мутация их делят на гаметические и соматические. Гаметические мутации выявляются в половых клетках. Они наследуются потомками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма. Соматические мутации происходят в неполовых – соматических клетках организма и проявляются только у того индивида, у которого они возникают. Эти мутации передаются только дочерним соматическим клеткам при их делении и не наследуются следующим поколением индивида. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого ее деления) возникает несколько клеточных линий с различными генотипами (клеточная «мозаика») Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит такую мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных. У человека мозаицизм наиболее характерен для половых хромосом.
По биологическому значению выделяют патогенные, нейтральные и благоприятные виды мутаций. Патогенные мутации приводят либо к гибели эмбриона (или плода), либо к развитию наследственных и врождённых заболеваний. Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма (например, мутации, вызывающие веснушки, изменение цвета волос, радужной оболочки глаза). Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, тёмная окраска кожных покровов у жителей африканского континента).
По масштабу изменений генетического материала мутацииподразделяют на генные, хромосомные или геномные. Генные (точковые) мутации представляют собой изменения молекулярной структуры ДНК. Некоторые из этих изменений не оказывают влияния на функцию соответствующего полипептида (например, замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислоты в силу вырожденности генетического кода). Значительная часть точковых мутаций нарушает «функционирование» гена и приводит к развитию генных (моногенных) болезней. Фенотипически генные болезни наиболее часто проявляются признаками нарушений метаболизма (например, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна – Беккера). Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом, а геномные – их числа.
ГЕННЫЕ МутациИ
По характеру изменений в составе гена в результате мутаций различают несколько их разновидностей (рис. 4–3):
Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 03 Механизмы генных мутаций»
Рис. 4–3. Механизмы генных мутаций.
Делеция означает утрату сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена; дупликация – удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов; инверсия – поворот на 180° сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов; инсерция – вставку фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена; трансверсия – замену пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов; транзиция – замену одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона
По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс–мутации.
Нейтральная мутации (молчащая мутация) не имеет фенотипического выражения (например, в результате вырожденности генетического кода). Миссенс – мутация представляет собой замену нуклеотида в кодирующей части гена. Это приводит к замене аминокислоты в полипептиде. Нонсенс – мутация означает замену нуклеотида в кодирующей части гена, приводящую к образованию кодона‑терминатора (стоп‑кодона) и прекращению трансляции.
Регуляторная мутация располагается в 5¢– или 3¢–нетранслируемых областях гена. Такая мутация нарушает процесс экспрессии гена.
Динамические мутации обусловленны увеличением числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм.
