Современные методы определения стабильности готовых лекарственных препаратов

Постоянный рост промышленного производства готовых лекарственных препаратов и все более высокие требования к их качеству и стабильности приводит к необходимости модернизации и интенсификации научных исследований, связанных с поиском возможности прогнозирования их стабильности и сроков годности. Основным направлением этих исследований является применение законов химической кинетики к процессам разложения лекарственных веществ.

Используя соответствующим образом факторы, ускоряю-щие химические реакции (температура, pН свет, влага и т.д.) можно в течение короткого промежутка времени количественно определить те изменения, которым подвергаются лекарственные вещества в процессе длительного хранения. Такой способ определения стабильности лекарств получил в фармацевтической технологии название "метода ускоренного старения". Следует отметить, что экспериментальное прогнозирование сроков годности готовых лекарственных препаратов хорошо коррелирует с данными, полученными при изучении стабильности этих препаратов в условиях длительного хранения.

Скорость химической реакции определяется изменением концентрации реагирующих веществ в единицу времени и выражается уравнением:

, где:

dC - изменение концентрации исходного вещества во времени; знак "-" указывает на уменьшение количества реагирующего вещества во времени;

К - константа скорости химических реакций;

С_t - количество разложившегося вещества за времяt.

Константа скорости реакции первого порядка вычисляется по уравнениям:

 

где К - константа скорости реакции;

С_о – начальная концентрация вещества в лекарственном препарате;

C_t – количество вещества, разложившегося за время t.

Концентрация разложившегося лекарственного вещества может быть выражена в молях, процентах, значениях экстинк-ции и т.д. Независимо от этого размерность К будет выражена в сек ^-1, сутках ^-1, месяцах^-1 и т.д.

Для расчета периода полураспада лекарственного вещества (т.е. уменьшение его количества наполовину) используется уравнение:

 

.

Для расчета времени, в течение которого количество вещества уменьшается на 10%, применяется равенство:

Для определения порядка реакции необходимо экспери-ментально определить изменение концентрации вещества в препарате через определенные промежутки времени при известных температурах и подставить полученные значения в кинетическое уравнение, приведенное выше. Постоянство вели-чины константы будет указывать на пригодность в данном случае уравнения первого порядка и, следовательно, на "порядок реакции". Уравнение реакции "нулевого порядка", второго, третьего,... порядков рассматриваются в курсе общей и физической химии.

Расчет значений констант скорости реакции при обычной температуре хранения (20^о С) осуществляется с использованием уравнения Аррениуса:

,где;

А - константа - предэкспоненциальный множитель;

е - основание натуральных логарифмов, е = 2,71834;

Е – энергия активации;

R – газовая постоянная;

Т – абсолютная температура в ^оК

Для практических расчетов уравнение Аррениуса удобно представит в форме:

;

Отсюда константа А

Энергию активации Е рассчитывают по двум константам скорости К1 и К2 (К1>K2), определенным при двух различных температурах T1 и T2 (T1>T2) из уравнения:

 

Способы проведения исследований.

Для правильного проведения экспериментов по «методу ускоренного старения» существенное значение имеет выбор методики количественного определения реагирующего вещест-ва, которая должна давать достоверные результаты с учетом наличия продуктов разложения в реакционной смеси.

Исследование стабильности может быть проведено как с чистым индивидуальным лекарственным веществом, так и с готовой лекарственной формой, содержащей как правило, смесь различных веществ (лекарственных и вспомогательных), подвергнутых соответствующей технологической обработке.

Цели исследования стабильности лекарств методами ускоренного хранения бывают различными: это может быть исследование влияния вспомогательных веществ на стабиль-ность лекарственного вещества, взаимодействие лекарствен-ного вещества с упаковочным материалом, определение срока хранения лекарственного вещества или его лекарственной формы и т.д.

Для достижения этих целей, т.е. для получения соответствующих экспериментальных данных, которые затем используются при расчетах, лекарственные вещества подверга-ют в зависимости от цели исследования нагреванию, воздействуют на него различного рода облучениями, ультразвуком, увлажненным воздухом, инертным газом и т.д.

Наряду с количественным определением лекарственного вещества, изменяющегося под влиянием указанных воздействий, отмечают также изменение окраски, появление запаха, изменение рН или оптических свойств (в растворах), изменение реологических показателей и т.д.

Так, например, при исследовании влияния на стабильность лекарственного вещества атмосферного кислорода исследуемое вещество обычно нагревают в открытом сосуде, сравнивая результаты определения с исследованием того же вещества, но помещенного в запаянную ампулу (или другой герметически закрытый сосуд), из которой с помощью инертного газа полностью вытеснен воздух.

При изучении стабильности веществ, используемых для приготовления твердых лекарственных форм, существенным является определение их гигроскопичности, в особенности критической относительной влажности.

Важным этапом исследования является выбор способа обнаружения продуктов разложения анализируемого вещества. Одним из наиболее эффективных методов такого анализа является бумажная или тонкослойная хроматография, хотя в отдельных случаях весьма сложно получить стандартные образцы для идентификации продуктов разложения.

При проведении исследований необходимо строго следить за постоянством температуры, что легко осуществить применением ультратермостатов, обеспечивающих поддержа-ние температуры на заданном уровне с точностью ±0,2°C.

Исследуемые образцы лучше всего помещать в стеклянные трубки или ампулы (запаянные) в количестве, необходимом для проведения одноразового эксперимента. Этого правила следует придерживаться при исследовании как растворов, так и твердых тел (порошков, таблеток), а также мазей. В случае надежной герметичности сосудов с исследуемыми образцами исключается возможность потери ими влаги, которая может привести к значительным ошибкам при расчетах количества содержащегося в образцах действующего вещества в результате уменьшения массы пробы.

Исследование стабильности лекарств методами ускорен-ного хранения складывается из нескольких этапов:

1. Определение порядка реакции разложения (нулевой, первый,...).

2. Исследование влияния реакции среды на скорость разложения лекарственного вещества и определение оптималь-ного рН для обеспечения стабильности значения рН.

3. Исследование стабильности вещества в присутствии атмосферного кислорода и в среде инертного газа.

4. Исследование влияния света.

 

Исследование влияния стабилизаторов на устойчивость лекарственного вещества в вышеуказанных условиях.

В зависимости от целей работы один или несколько из перечисленных этапов могут отпасть. Особый интерес представляет исследование стабильности лекарственных веществ в готовых лекарственных формах, помещенных в соответствующую фабричную упаковку. В процессе такого исследования лекарственную форму подвергают нагреванию до определенного значения температуры, воздействию высоких температур (30-90°С), воздействию света и влаги. При этом для определенных типов лекарственных форм, помимо обязательного количественного определения действующего вещества, проводится также определение следующих показателей:

 

В растворах	Изменение цвета, прозрачности, рН
В таблетках	Время распадаемости, прочности, истираемости, время растворения действующих веществ
В спансулах	Целостность, распадаемость и скорость растворения действующих веществ, содержащихся в микрокапсулах
В гранулах и порошках	Степень дисперсности, растворимость и в ряде случаев сыпучести
В суппозито-риях	Время полной деформации
В суспензиях	Степень дисперсности, скорости седиментации, реологические характеристики
В эмульсиях	Степень дисперсности и реологические характеристики
В мазях	Реологические свойства, степень дисперсности действующего вещества в суспензионных мазях, скорость высвобождения лекарственного вещества из основы.

 

При определении стабильности лекарства в лекарственной форме рассчитывают время, в течение которого количество этого вещества уменьшится на 10%. Обычно этот срок является сроком годности лекарственного препарата.

Методы ускоренного старения позволяют получить предварительные данные о возможном сроке хранения той или иной лекарственной формы, которые в большинстве случаев совпадают с результатами, получаемыми при длительных (1-2 года и более) сроках хранения.

При методе ускоренного старения рекомендуется использовать следующие предельные температуры эксперимен-тального хранения:

1. Таблетки, капсулы, инъекционные растворы — 60°С.

2. Суппозитории и аэрозоли — 30°С.

3. Другие лекарственные формы — 40°С.

Если температура экспериментального хранения больше или равна 50^оС, «ускоренное старение» желательно проводить при двух температурных значениях, отличающихся между собой не менее, чем на 10^оС.

Лекарственные формы периодически подвергаются проверке на содержание действующего вещества. В табл. 13.1 приведены показатели периодичности контроля качества лекарственных препаратов в зависимости от температуры экспериментального хранения.

 

 

Таблица 13.1