Наиболее широко методы физической стабилизации используются для предотвращения или замедления химических реакций разложения лекарственных веществ, лежащих в основе процессов: гидролиза, окисления, а также для предотвращения, микробного обсеменения лекарств и дальнейшей их порчи.
Физические методы стабилизации основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, использовании высокочистых ингредиентов, вспомогательных веществ, современного технологического оснащения и научных достижений в технологии лекарств.
Предложен ряд физических приемов эффективного повышения стойкости готовых лекарственных препаратов в процессе их хранения. Это использование неводных растворителей для повышения стабильности жидких готовых лекарственных препаратов: обычно применяют малополярные жидкости - пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и т.д. Приме-ром применения такого метода стабилизации может служить ампулированный препарат эритромицина, представляющий стерильный раствор соответствующей соли этого антибиотика в полиэтиленгликоле. Перед парэнтеральным введением содержи-мое ампулы может быть предварительно растворено в воде для инъекций, в среде которой вещество однако быстро разруша-ется. С применением этого же растворителя готовят стерильный раствор гидрокортизона, не растворимого в воде, который за несколько минут до инъекции разбавляют в ампуле раствором гидрокарбоната натрия с целью получения водо-растворимой соли, исключительно нестойкой в водной среде.
В химико-фармацевтической промышленности для предотвращения реакций гидролиза широко применяются методы максимального обезвоживания лекарств до минимума, необходимого только для проведения технологического процесса или проявления фармакологической активности. Так готовят инъекционные формы антибиотиков, гормонов, ряда витаминов, барбитуратов и т.д. Например, водные растворы бензилпенициллина и окситетрациклина сохраняют активность 1-2 суток, в то время как обезвоженные препараты активны в течение 2-3 лет. Наряду с инъекционными препаратами обезво-живанием удается получить готовые лекарственные препараты, обладающие повышенной стойкостью в процессе хранения - различные сухие пероральные лекарственные формы, мази и др. Например, вместо готовых жидких пероральных корригированных лекарственных форм промышленность выпускает обезвоженный гранулят или сухие порошки, которые больной непосредственно перед употребле-нием растворяет или суспендирует в воде (корригированный гранулят парацетамола с витаминами, микстура от кашля с алтейным экстрактом и т.д.), или сухая суспензия, окситетра-циклина, выпускаемая в склянках, в которых наряду с антибиотиком содержится также высушенная корригирующая смесь. Непосредственно перед применением содержимое склян-ки суспендируется с 60 мл воды, получают сладкого вкуса, приятного запаха хорошо дозированную лекарственную форму.
Сухие концентраты мазей и паст, помещенные в тару из влагонепроницаемого материала, также способствуют повыше-нию стабильности ингредиентов. В качестве вспомогательных веществ таких сухих мазей применяются предварительно высушенные глинистые материалы, фитостерин, полимерные материалы (ПВП, ПВС и др.).
Физические методы повышения стабильности таблетированных препаратов.
Гидролитическое разложение действующих веществ в таблетках удается предотвратить главным образом применением специальных технологических приемов и вспомогательных веществ.
1. Особенно эффективны здесь защитные покрытия. Применение защитных покрытий надежно гарантирует ингредиенты таблетки от разложения в процессе хранения. Необходимость защитных покрытий обусловлена их свойствами защищать таблетку от прямого контакта с микрофлорой среды, от непосредственного воздействия пищеварительных соков желудка. В виде дражировочных, пленочных и прессованных покрытия получили широкое применение, способствуя повышению стабильности таблетированных готовых лекарственных препаратов.
Используют также: раздельное гранулирование, покрытие гранул оболочками, покрытия кристаллов лекарственных веществ защитными оболочками и последующим прессованием, многослойные таблетки и др.
2. Замедление и устранение реакций окисления-восстанов-ления.
Окислительно-восстановительные реакции являются частой причиной разложения многих стероидов, витаминов, антибиотиков. В процессах окисления лекарственных веществ участвуют кислород или свободные радикалы. Начало окислительно-восстановительных реакций в готовых лекарственных препаратах может быть положено температурным воздействием, светом, b, g - излучением, примесью металлов (Сu, Fe, Co, Ni) и также катализировано гидроксильным ионом (ОН-) и ионом водорода (Н+). В реакциях ауто-окисления достаточно для их инициирова-ния даже следов кислорода.
Для уменьшения скорости реакций окисления и предотвращения окислительной порчи лекарств большое значение имеет освобождение дисперсионной среды от свободного кислорода. Уменьшение содержания свободного кислорода удается достичь простым нагреванием, в частности воды, до 100°С (20-30 мин) или барботажем через растворитель газов (азота, СО2 и т.д.).
Ампулирование в токе инертных газов относится также к физическим методам стабилизации.
Применение так называемой "газовой защиты" при изготовлении растворов и порошков для инъекций практикуется в производстве растворов аминазина, аскорбиновой кислоты, алкалоидов спорыньи, витамина А, ряда антибиотиков, ферментов и т.д.
Для стабилизации легко окисляющихся веществ перспективным является применение клатратообразования – соединений включения. Клатратные соединения способны образовывать вещества, имеющие полости в кристаллической решетке. К таким веществам относятся мочевина (размер полос-ти в клатрате 5Ао), тиомочевина (6,2 Ао), a- циклодекстрин (6 Ао) - продукт энзиматического расщепления крахмала фермен-том из Bac. macerans (в химическом отношении это олигосахарид – соединение легко растворимое в воде), b-циклодекстрин (8 Ао), g-циклодекстрин (10 Ао), а также целлюлоза, амилоза, дезоксихолевая кислота и др. Клатратные соединения образовываются в случае соответствия размеров молекул включающегося вещества ("гостя") и величины полости клатратообразователя ("хозяина"). Так, относительно малый диаметр клатратной полости мочевины определяет выбор включающихся веществ - это углеводороды простой молекулярной структуры.
Тиомочевина образует соединения включения с камфорой, циклогексаном, аскаридолом и т.д. Еще большие возможности у циклодекстринов. С помощью образования соединений включения (клатратов) можно жидким лекарственным веществам придать твердый каркас – превратить их в твердый продукт. Так клатрат мочевины с линоленовой кислотой, весьма чувствительной к кислороду, может в виде порошка, гранул или таблеток оставаться продолжительное время в среде кислорода без изменений свойств препарата. Такой клатрат разрушается только при наличии влаги и повышении температуры до 60-80о С.
При таблетировании соединений включения (клатратов) необходимо применять максимально обезвоженные вспомога-тельные вещества, и избегать в процессе изготовления таблеток из них добавления воды.
Получены многочисленные данные эффективности применения клатратов для стабилизации различных групп лекарственных веществ. Так, значительного повышения стабильности легко окисляющихся витаминов удается достичь при получении клатратов их с циклодекстринами.
Повышенной стойкостью и процессе хранения обладает клатрат тетрациклина с мочевиной.
Ряд исследователей показал возможность с помощью образования соединений включения значительно уменьшить потерю вследствие испарения летучих веществ и увеличить срок годности препаратов.
Так, в ГПГНЦНЛС показана возможность стабилизации валидола методом образования соединений включения. Валидол представляет легко испаряющуюся жидкость резкого запаха и вкуса. Таблетируется с большими трудностями по специальной технологии, имеет ограниченный срок годности. Клатрат b-циклодекстрина с валидолом - белый кристаллический порошок без запаха. Запах появляется при растворении в кипящей воде или через 30 сек после помещения в рот. Порошок таблетируется по обычной схеме. Хранение полученных таблеток на протяжении продолжительного периода показало их высокую стабильность
Химические методы повышения стабильности ГЛП.
Химические методы предусматривают повышение стабильности готовых лекарственных препаратов путем добавления веществ-стабилизаторов. Применение стабилизаторов основано на резком угнетении процессов разложения за счет связывания или нейтрализации химических соединений, активизирующих деструкцию лекарственных веществ. Эти соединения присутствуют в незначительном количестве и могут попадать в готовые лекарственные препараты в процессе технологической переработки, из упаковки, в процессе хранения и т.д.
Химические методы стабилизации широко используются при изготовлении твердых и жидких лекарственных форм, а также некоторых мягких лекарственных форм для наружного применения.
Химический метод стабилизации лекарственных веществ при таблетировании осуществляется введением в пропись таблеток специальных вспомогательных веществ-стабилизато-ров, или получением стехиометрических молекулярных соединений. Например, для повышения стойкости ацетилсали-циловой кислоты в процессе хранения в таблетируемую массу вносят лимонную кислоту.
Смесь аскорбиновой и винной кислот применяется в качестве стабилизаторов алкалоидов спорыньи в таблетках.
Различные стабилизаторы рекомендуется вводить в таблетки оксикобаламина, феноксиметилпенициллина и др.
Путем получения стехиометрических соединений также можно увеличить стойкость легко гидролизующихся и окисляющихся лекарственных веществ в твердых готовых лекарственных препаратах (анальгина и бутадиона, различных барбитуратов).
Химический метод стабилизации инъекционных растворов предусматривает добавление веществ-стабилизаторов. Примене-ние стабилизаторов основано на резком угнетении процессов разложения лекарственных веществ за счет связывания кислорода или химических соединений, активизирующих деструкцию веществ. Эти соединения могут переходить в раствор из ампульного стекла или флакона в процессе стерилизации и хранения.
Так, например, применением растворов минеральных кислот (чаще других HCI) удается повысить стабильность большой группы веществ, являющихся солями сильных кислот и слабых оснований (новокаин, дикаин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид, лобелина гидрохлорид и др.). Стабильность инъекционных растворов веществ, являющихся солями сильных оснований и слабых кислот (кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфата, натрия нитрита и др.) удается повысить прибавлением растворов натрия гидрокарбоната или натрия гидроокиси.
Для большой группы ампулированных лекарственных препаратов опасно присутствие в инъекционном растворе даже незначителъных количеств свободного кислорода: он может инициировать реакции окисления. В этих случаях вводят специальные вспомогательные вещества, способные тормозить реакции окисления-восстансвления - антиоксиданты и комплексообоазователи. Применение антиоксидантов основано на их предпочтительной (по сравнению с имеющимися в растворе лекарственными веществами) способности к взаимодействию с кислородом. В качестве антиоксидантов для водных инъекционных растворов лекарственных веществ используются сульфиты щелочных металлов, тиогликолевая кислота, тиомочевина (0,005%), тиоглицерол, аскорбиновая кислота (0,02-0,1%) и её эфиры (0,01-0,015%).
Для масляных растворов - лецитин, пропилгаллат, гидрохинон, аскорбил-пальминат, производные a-токоферола и др.
Эффективность антиоксидантов может быть повышена введением в систему комплексообразователей. Комплексо-образующие соединения обладают способностью связывать даже следы тяжелых металлов, присутствующих в растворе, и, как правило, катализирующих реакции окисления лекарствен-ных веществ. Наиболее часто в качестве комплексообразо-вателей применяются производные ЭДТ-уксусной кислоты, лимонную и виннокаменную кислоты, дигидроксиэтилглицин.
Стабилизация гетерогенных дисперсных систем.
В фармацевтической практике наиболее часто требуют стабилизации лекарства, представляющие собой сложные гетерогенные дисперсные системы, состоящие из двух и более компонентов (аэрозоли, мази, линименты, суспензии и эмульсии). При рассмотрении вопроса стабильности этих гетерогенных систем необходимо принимать во внимание два вида их устойчивости, которые тесно связаны друг с другом: седиментационной, характеризующей скорость оседания или всплывания дисперсной фазы, и агрегативной, выражающуейся в постоянстве степени дисперсности и характера распределения частиц твердой фазы в жидкой или вязкой дисперсной среде.
Для повышения стойкости гетерогенных дисперсных систем применяют вспомогательные вещества - стабилизаторы, которые способны:
а) адсорбироваться на поверхности гидрофобных частиц и б) увеличивать вязкость среды. В качестве стабилизаторов используются высокомолекулярные соединения (ВМС), в том числе вещества поверхностно-активные (ПАВ). Это могут быть органические вещества природного, синтетического и полусинтетического происхождения.
По принципу стабилизирующего действия их можно разделить на стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители.
Стабилизатор, используемый для получения той или иной гетерогенной лекарственной формы, должен отвечать следующим основным требованиям:
- физические и химические свойства его должны соответствовать свойствам фаз, методам получения и цели применения лекарства;
- не должен взаимодействовать с лекарственными веществами;
- получаемая система должна иметь определенную стабильность на необходимом промежутке времени и содержать требуемое количество дисперсной фазы в дисперсионной среде;
- не должен оказывать токсического действия на организм;
- обеспечивать оптимальный терапевтический эффект лекарства.
При выборе стабилизатора необходимо учитывать физико-химические свойства всей системы и способы применения лекарства. Так, в кислой среде должны применяться катионактивные стабилизаторы, а в щелочной - анионактивные. Если в полярной фазе присутствует значительное количество солей, то лучше использовать неионогенные ПАВ.
Стабилизирующее действие различных органических ВМС неодинаково и наиболее сильно выражено у белков (желатин, казеин, яичный альбумин и др.) и в меньшей степени у высокомолекулярных углеводов (крахмал, декстрин и др.).
Чтобы наступил процесс стабилизации суспензии, ВМС должны добавляться в оптимальных количествах. При большой концентрации стабилизатора происходит процесс застуднева-ния, а при малых концентрациях - суспензия теряет свою устойчивость (астабилизация).
В таких случаях возможны образования, в которых одна макромолекула ВМС связана с довольно большим числом гидрофобных частиц лекарственного вещества. Наличие таких агрегатов может сделать систему более склонной к дальнейшей агрегации, то есть облегчить её коагуляцию.
Количество вводимых в суспензию стабилизирующих веществ зависит от их природы, физико-химических свойств, степени измельчения дисперсной фазы и её количества. Например, твины, мыла и эфиры целлюлозы дают стойкие суспензии в количестве до 1%, между тем, как желатоза используется в концентрациях 5% и больше. Подбор соответствующих стабилизаторов в оптимальных концентра-циях позволяет регулировать качество суспензий.
Группу стабилизаторов природного происхождения составляют углеводы (крахмал, слизи, камеди, желатоза, агар-агар, пектины, альгинаты и т.д.) и белки (желатин, казеин, яичный альбумин), которые проявляют слабые эмульгирующие свойства и применяются в качестве стабилизаторов-загустителей, поскольку образуют вязкие растворы и защитную пленку на поверхности дисперсной фазы.
Стабилизаторы природного происхождения имеют существенные недостатки: непостоянство состава, наличие ферментов, вызывающих иногда разложение лекарственных веществ, легкая подверженность микробной порче.
В последние годы в нашей стране и за рубежом получены новые синтетические высокополимерные загустители и ПАВ с высокими эмульгирующими свойствами, среди которых широкое применение для стабилизации лекарственных форм нашли: производные целлюлозы, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС, полиэтиленоксид (ПЭО), их производные и др. вещества.
Водорастворимые эфиры целлюлозы - метилцеллюлоза (МЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) и оксипро-пилметилцеллюлоза (ОПМЦ) дают водные растворы различной вязкости, которые обладают высокой стабилизирующей поверхностью. Эфиры целлюлозы имеют рН 6-8, без запаха, вкуса, физиологически индифферентны, стойки по отношению к электролитам и микробной контаминации, отличаются постоянством состава и заданных свойств.
МЦ используется в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора мазей и линиментов, связывающего, дисперги-рующего агента. Применяется в виде 3-6% водных растворов. Так, например, для получения высокостабильных суспензий камфоры и фенилсалицилата используется 5% раствор МЦ. Натрий КМЦ представляет собой сероватый гигроскопический порошок без запаха и вкуса, в холодной и горячей воде набухает с последующим растворением. Рекомендуется для применения в качестве эмульгатора и стабилизатора для эмульсий и мазей, а также как связывающее и разрыхляющее вещество в таблеточном производстве.
Оксипропилметилцеллюлоза является эфиром пропи-ленгликоля и метилцеллюлозы. Это белое волокнистое или порошкообразное вещество с желтоватым оттенком. Набухает в воде с последующим образованием слизистого прозрачного раствора (1:100). Практически нерастворима в 95% спирте и эфире. ОПМЦ в зависимости от вязкости выпускается следующих марок: 15, 50А, 50Б, 100. Марки 50А и 50Б применяются в качестве эмульгаторов в медицинских аэрозолях, марка 15 – в качестве пленочного покрытия твердых лекарственных форм, марка 100 – в качестве связывающего вещества в таблеточном производстве.
Поливинилпирролидон (C6Н9NO) - является полимером винилпирролидона. Белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфическим запахом, гигроскопичен. Хорошо растворяется в воде, 95% этаноле и др. органических растворителях. В медицинской практике применяются с молекулярной массой I2600 ± 2700 как стабилизатор, эмульгатор, солюбилизатор и т.д. Промышленность выпускает в виде порошка и 6% водно-солевого раствора (гемодез).
Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) - это продукты полимеризации окиси этилена, H- (OCH2-CH2)n -OH, где n= от 2 до 85 и выше.
Полиэтиленоксид - 400 полимер этиленгликоля, со степенью полимеризации от 8 до 10, представляет бесцветную, вязкую, гигроскопическую жидкость со слабым характерным запахом. Используется как неводный растворитель, солюбили-затор, а также в качестве компонента, для мазей и суппозиториев.
Из производных полиэтиленоксидов наибольшее применение нашли твины - моноэфиры полиоксиэтилирован-ного сорбитана и высших жирных кислот.
Твины (20, 40, 60 и 80) хорошо растворяются в воде, стабильны, относительно нелетучи, стерилизуются без разложе-ния, нетоксичны, совместимы с подавляющим большинством лекарственных препаратов, растворителей и др. вспомогатель-ных материалов. Возможность варьирования количества оксиэтильных групп в молекуле позволяет получать соединения с различными свойствами.
Твины применяются в качестве эмульгаторов, смачивате-лей, диспергирующих, стабилизирующих и солюбилизирующих веществ.
Твин-80 в сочетании с поливиниловым спиртом хорошо стабилизирует суспензии сульфодиметоксина и сульфомоно-метоксина. Высококачественные эмульсии вазелинового масла были получены применением смеси эмульгаторов: твина-80 с МЦ и твина-80 с ОПМЦ.
Поливиниловый спирт (-СН2-СН-)n, где n - степень полимеризации (число структурных единиц в макромолекуле полимера). ПВС относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. Это порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в воде (при нагревании), гликолях и глицерине, нерастворимый в одноатомных низкомолекулярных спиртах и органических растворителях. Применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий, а также пленкообразователя, компонента мазевых основ и пролонгатора лекарственных веществ.
Механизм стабилизации ВМС заключается в их адсорбции на поверхности частиц. Большие размеры их молекул создают на поверхности частиц лекарственных веществ адсорбционно-сольватные слои значительной протяженности и плотности. Такие слои, обладая сопротивлением к сдвигу и высокой вязкостью образуют "структурно-механический барьер", препятствующий контакту частиц.
Макромолекулы белков и других полимеров развертывается в адсорбционном слое таким образом, что гидрофильные части обращены к водной фазе, образуя в ней свободные петли и складки сегментов цепей. Прочность таких слоев довольно велика.
Если стабилизатор имеет ионную природу, то на поверхности частиц образуется двойной электрический слой (дзета-потенциал), который служит дополнительным фактором устойчивости, поскольку при сближении одноименно заряжен-ных частиц возникают электростатические силы отталкивания. И чем толще двойной электрический слой, тем сильнее силы отталкивания.
Стабилизаторами могут быть не только растворимые вещества, но некоторые нерастворимые высокодисперсные порошки (свежеосажденный мел, гидроокись алюминия, сажа, аэросил, различные бентонитовые глины), которые в соответствующей модификации могут иметь как гидрофильные, так и гидрофобные свойства. Такие порошки не обладают поверхностной активностью. Однако в результате адгезионного взаимодействия частицы порошка собираются на межфазной границе, образуя прочную пространственную коагуляционную структуру, препятствующую коалесценции.
Стабилизирующая способность различных бентонитов при изготовлении фармацевтических суспензий зависит, главным образом, от вязкости и тиксотропности геля.
Для улучшения стабилизирующего действия часто используют комбинированные стабилизаторы, обладающие значительной поверхностной активностью и вязкостью, поскольку поверхностная активность смесей стабилизаторов бывает значительно выше исходных компонентов. Для стабилизации 3% суспензии норсульфазола используют 3% гель натриевой соли бентонита, модифицированной МЦ (5%).
Например, с помощью растворов МЦ (1%) и твина-60 (0,02%) можно получить достаточно устойчивые 3% суспензии сульфадимезина и фталазола.
Стабилизация эмульсий
Концентрированные и высококонцентрированные эмуль-сии неустойчивы без эмульгатора (стабилизатора). В качестве эмульгаторов применяют ПАВ и твердые тонкоизмельченные порошки, не обладающие поверхностной активностью (глина, мел, сажа и др.).
Основные требования, предъявляемые к эмульгаторам: эмульгаторы должны уменьшать поверхностное натяжение; достаточно быстро адсорбироваться на каплях, создавая тонкий слой, неизменяющийся при столкновениях капель и препятству-ющий их коагуляции и коалесценции; иметь специфическую молекулярную структуру с полярными и неполярными группами; хорошо растворяться в дисперсионной среде или смачиваться ею; придавать эмульсии определенный электро-кинетический потенциал; увеличивать вязкость эмульсии; обладать эмульгирующими свойствами даже при малых количествах; быть дешевыми, безопасными в обращении, нетоксичными.
Поверхностно-активные вещества хорошо стабилизируют как эмульсии М/В, так и В/М. Их действие зависит от сочетания полярной группы и углеводной части молекулы, поскольку гидрофильные свойства определяются взаимодействием полярной группы с водой, а липофильные - взаимодействием неполярной цепи с маслом. В результате преобладающей гидрофильности короткоцепочных ПАВ происходит втягивание их с пограничного слоя в водную фазу (рис. 12.1а), в то время длинноцепочные ПАВ с преобладающими липофильными свойствами втягиваются в масла (рис.12.1б).
Для хорошего эмульгирования относительная уравнове-шенность с некоторым дисбалансом в пользу полярной или неполярной частей (рис.12.1,в).
Рисунок 12.1.
Гидрофильно-липофильный баланс ПАВ, ГЛБ сдвинут в сторону гидрофильности (а), гидрофобности (б), оптимальный вариант (в).
Сущность стабилизирующего действия эмульгаторов - ПАВ, содержащих ионогенные группы - COONa (мыла) или -SO3Na (сульфонаты), заключается в их адсорбции на поверхнос-ти раздела двух фаз. Для проявления эмульгирующего действия необходимо, чтобы молекулы этих ПАВ содержали углеводо-родный радикал достаточной длины (от I2 до 18 атомов углерода). В концентрированных эмульсиях слиянию капель препятствует высокая вязкость и механическая прочность адсорбционного слоя, а также его взаимодействие с дисперсион-ной средой. Такой слой могут образовывать как ионные, так и неионные ПАВ.
Фактор стабилизации в эмульсиях связан не с формирова-нием адсорбционных слоев ПАВ самих по себе, а с образова-нием на границе масло-вода сложных надмолекулярных структур в форме многослойной фазовой пленки ультрамикро-эмульсии, связанных в структуру адсорбционным слоем. Структурно-механические свойства такой пленки и определяют устойчивость эмульсии.
