Термины «твердая дисперсная система» (ТДС) или «соосажденная система» относятся к дисперсии одного или нескольких активных ингредиентов (лекарственных веществ) в полимерном носителе, находящемся в твердом состоянии.
Как известно, биодоступность лекарственных веществ в значительной мере зависит от фармацевтических факторов, среди которых физическое состояние (степень измельчения вещества, его полиморфизм и др.) имеет определяющее значение для труднорастворимых и гидрофобных веществ.
Уменьшение размеров частиц этих веществ, как правило, приводит к увеличению скорости растворения и всасывания, повышению биодоступности. Однако, вещества, находящиеся в состоянии сверхтонкого измельчения (микронизированное состояние) термодинамически неустойчивы. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиление сил притяжения Ван-дер-Ваальса между молекулами, чтo приводит к процессам агломерации и агрегации.
Для предотвращения или замедления процессов агрегации и агломерации предложены методы введения лекарственных веществ в твердые носители-матрицы путем их сплавления с ними или растворения (с последующей отгонкой растворителя). Причем, дисперсии лекарственных веществ в твердых носителях, приготовленных традиционным механическим смешением, не относят к этому типу систем).
В качестве носителей (матрицы ТДС) применяют поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, мочевину, сахара (фруктоза, манноза, глюкоза), спирт сорбитол, янтарную и лимонную кислоты, холестерин и его эфиры и другие вещества.
Твердые дисперсные системы приготовляют методами:
- плавления;
- растворения;
- сочетанием этих двух методов.
1. Метод плавления. Смесь лекарственного вещества и водорастворимого полимера-носителя (ПЭГ, янтарная кислота), маннитол, сорбитол, мочевинa, пентаэритрол и др.) нагревают до расплавления. Расплавленную массу выливают тонким слоем на интенсивно охлажденную поверхность. При этом растворенные (однородноперемешанные) частицы лекарствен-ного вещества фиксируются в носителе мгновенным процессом затвердевания. Твердую массу затем измельчают и просеивают.
Методом плавления приготавливают ТДС противовоспали-тельного средства флюмизола в ПЭГ-6000 в соотношении 1:4 (флюмизол замедляет синтез простагландинов в опытах in vivo, он обладает большей активностью чем индометацин и в 470 раз активнее бутадиона). Быстрое охлаждение расплавов приводит к получению мелкодисперсных фракций флюмизола в матрице. Скорость растворения таких ТДС намного превышает скорость растворения самого флюмизола из порошкообразных смесей или высвобождения из раствора в ПЭГ-300. А концентрация флюмизола в плазме крови после приема таблеток, приготовлен-ных из ТДС, выше и быстрее достигается максимальный уровень вещества по сравнению с порошком флюмизола (не содержащим вспомогательных веществ).
Аналогично получают ТДС с противовоспалительным средством бетаметазоном в ПЭГ-6000. При этом в ТДС с 3% содержанием лекарственного вещества бетаметазон находится в виде молекулярной дисперсии; при концентрации от 4% до 30% - микрокристаллы лекарственного вещества, диспергировались в ПЭГ-матрице; от 31% до 70% - вещество в аморфном состоянии в виде сферических частиц, а при концентрации бетаметазона, превышающей 70%, образовываются гомогенные стеклообраз-ные системы. ТДС с молекулярной дисперсией обеспечивает наиболее быстрое и полное высвобождение бетаметазона.
Основным недостатком метода является то, что многие лекарственные вещества и полимеры-носители могут разлагаться или испаряться в процессе плавления при высоких температурах.
2. Метод растворения. Приготовление твердых дисперс-ных систем заключается в следующем: смесь лекарственного вещества и полимера-носителя растворяют в органическом растворителе с последующей его отгонкой. В качестве носителей могут быть использованы поливинилпирролидон (ПВП), дезоксихолевая кислота, пектин, холестерол и его эфиры, ПЭГ, эфиры ПЭГ со стеариновой кислотой, полиэтилен-гликоль 40 - стеарат и др.
Так, нестероидные противовоспалительные препараты бензидамина гидрохлорид и кетопрофен, содержащие в качестве носителя пектин, введены в ТДС методом растворения. Образовавшийся комплекс пектин-нестероидное средство обладал пролонгированным действием, позволил значительно уменьшить побочное действие этих препаратов после перорального введения.
Твердые дисперсии, полученные растворением гризеофульвина, фуросемида с ПЭГ-2000 и ПЭГ-40-стеарат в этаноле с последующей отгонкой последнего, обладали значительно лучшей растворимостью, чем сами порошкообраз-ные вещества. Увеличение растворимости объясняется здесь процессом мицеллярной солюбилизации.
Для получения ТДС сульфатиазола в ПВП их растворяют в этаноле, который затем отгоняют в вакууме при комнатной температуре. Сульфатиазол находится в ТДС в виде комплекса с высокой скоростью растворения.
Для увеличения скорости растворения плохо растворимого противоаритмического средства аймалина используют ТДС, в которой носителем является ПВП. ТДС готовят путем растворения компонентов в хлороформе с последующей отгонкой растворителя. Скорость растворения аймалина в ТДС в 130 раз превышает скорость растворения кристаллического аймалина.
Определенные недостатки присущи и методу растворения. Они связаны с возможным влиянием растворителя на стабильность лекарственных веществ, трудностью подбора растворителя и получения кристаллических форм твердых дисперсий.
3. Комбинированный метод. Твердое лекарственное вещество растворяется в соответствующем растворителе (при этом суммарная масса лекарственного вещества и растворителя не должна превышать 10% от массы всей твердой дисперсной системы) с последующим включением этого раствора в расплавленные носители (например, в ПЭГ при температуре расплава около 70°С) без удаления растворителя. Затем быстро охлаждают расплав, измельчают его и просеивают. Таким методом получают ТДС с противодиабетическим веществом хлорпропамидом в мочевине, а также матрице из ПВП.
По типу строения фармацевтические твердые дисперсные системы классифицируются на следующие группы:
1. Простые, кристаллические ТДС.
2. Твердые молекулярные растворы.
3. Стеклообразные растворы.
4. Аморфные суспензии лекарственного вещества в кристаллическом носителе.
Кроме того возможны любые комбинации перечисленных выше групп.
1. Простые, кристаллические ТДС получают быстрым охлаждением расплава, состоящего из 2-х и более компонентов, которые полностью смешиваемы, но имеют незначительную растворимость друг в друге. При охлаждении компоненты смеси одновременно выкристаллизовываются в виде очень мелких частиц. Отсутствие агрегации и агломерации между кристал-лами (или частицами) лекарственных веществ в этих системах играет важную роль в повышении растворимости (иногда лекарственное вещество кристаллизуется из расплава в метастабильной форме, которая более растворима, чем кристаллическая форма).Так, стероиды, сульфаниламиды, барбитураты образуют метастабильные модификации при приготовлении их ТДС методом расплавления.
2. Твердые молекулярные растворы - это молекулярные соединения, построенные из структурных единиц (молекул) связанных слабыми межмолекулярными силами Ван-дер-Ваальса, включая в определенных случаях водородные связи. Величина частиц лекарственного вещества уменьшается здесь до молекулярного состояния, что резко увеличивает скорость растворения и всасывания таких веществ. Так, растворение труднорастворимых сложных эфиров простагландинов ряда Е в сочетании с ПВП и ПЭГ проходит в 200 paз быстрее по сравнению с контрольной смесью тех же компонентов.
Твердые молекулярные растворы хлорамфеникола с ПЭГ имеют резко повышенную антимикробную активность в сравнении с чистым веществом, т.к. лекарственное вещество с такой ТДС находится в молекулярном состоянии. А высвобождение труднорастворимой салициловой кислоты из водорастворримой матрицы - мочевины происходит намного интенсивнее из твердого молекулярного раствора, чем из кристаллических ТДС. Это объясняют уменьшением частиц салициловой кислоты в таких ТДС до молекулярного размера.
3. Твердые стеклообразные растворы характеризуются прозрачностью и хрупкостью. При нагревании, эти смеси размягчаются и переходят в жидкое состояние в довольно широком интервале температур без резкой точки плавления.
Многие соединения образуют стеклообразные растворы при охлаждении из жидкого состояния - это соединения, состоящие из полигидроксильных молекул – фруктоза, манноза, маннитол, сорбитол и т.д. Вследствие трудности роста кристаллов в вязкой среде размер частиц распределенного в носителе лекарственного вещества будет здесь намного меньше, чем в твердых эвтектических смесях.
Так, получены твердые стеклообразные растворы маннитола и гидрокортизона, сорбитола и преднизолона. Выявлено значительное увеличение скорости растворения названных выше веществ из твердых стеклообразованных дисперсий.
4. В ряде случаев лекарственное вещество может осаждаться в аморфном состоянии в кристаллическом носителе. Обычно это лекарственные вещества с выраженными свойствами к переохлаждению. Установлено, что при сплавлении кристаллической мочевины с сульфотиазолом, последний затвердевает в носителе в аморфной форме, которая более растворима, чем кристаллическая форма сульфотиазола. При получении твёрдой дисперсной системы поливинилпирролидона с хлорамфениколом путем сплавления последний находится в аморфном виде, что способствует его быстрому всасыванию.
Связанные или комплексные молекулярные растворы образуются в процессе приготовления твердых дисперсных систем между производными поливинилпирролидона и лекарственными веществами - n-аминосалициловой или n-аминобензойной кислотами, которые обладают значительно большей раствори-мостью в форме твёрдой дисперсной системы, чем порошкообразные лекарственные вещества.
Несмотря на тот факт, что водорастворимые полимеры рассматриваются как идеальные носители для твёрдой дисперсной системы труднорастворимых лекарственных веществ в процессе возможного комплексообразования может увеличиваться или замедляться скорость растворения лекарственных веществ.
Так, комплексообразование между труднорастворимыми нитрофурантоином и поливинилпирролидоном позволяет получить легкорастворимую лекарственную форму в твёрдой дисперсной системе. В то же самое время поливинилпирролидон замедляет фармакологическое действие гексабарбитала или хинина вследствие образования труднорастворимых комплексов.
Довольно часто твердые дисперсные системы не относятся к какой-либо определенной классификационной группе и представляют собой смешанный тип. Сульфатиазол, дисперги-рованный в поливинилпирролидоне может присутствовать в сплаве в кристаллической, аморфной и полиморфной формах. В твёрдой дисперсной системе с маннитолом мепробамат находится как в кристаллической, так и полиморфной форме, причем содержание полиморфной формы возростает с увеличением концентрации маннита.
Как уже указывалось в твёрдой дисперсной системе бетаметазона с поливинилпирролидоном-6000, полученных методом плавления, при концентрации бетаметазона от 31% до 70% вещество находится в аморфном состоянии в виде сферических частиц, а при концентрации выше 70% - образуется гомогенная стеклообразная система.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА СТРУКТУРЫ ТВЁРДОЙ ДИСПЕРСНОЙ СИСТЕМЫ.
Для определения типа структуры твёрдой дисперсной системы применяют:
1. Термический и его модификацию - термомикроскопические методы.
2. Рентгеноструктурный метод.
3. Метод абсорбционной спектроскопии.
СТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ ХРАНЕНИИ ТВЁРДОЙ ДИСПЕРСНОЙ СИСТЕМЫ.
Физико-химические свойства некоторых твёрдых дисперсных систем могут изменяться ври хранении. При старении твёрдой дисперсной системы частицы дисперсной фазы имеют тенденцию к укрупнению. Твёрдые дисперсные системы более чувствительны к окислению по сравнению с порошкообразными смесями лекарственных веществ, потому что в них активные ингредиенты находятся в своего рода активированном состоянии.
Осаждение или расслаивание в твёрдой дисперсной системе отмечается в тех случаях, когда концентрация растворимого вещества превышает его растворимость в носителе, а также при нарушении температуры хранения.
Использование твёрдой дисперсной системы в фармацевтической технологии позволяет:
1. Увеличивать биодоступность труднорастворимых лекарственных веществ.
2. Стабилизировать нестойкие лекарственные вещества и достичь их равномерного распределения в носителе.
3. Создать лекарственные формы пролонгированного действия, в которых носителями являются плохорастворимые полимеры.
Так, введение твёрдой дисперсной системы дигоксина с матрицей-носителем в-циклодекстрином в липофильную суппозиторную основу витепсол способствует значительному повышению скорости всасывания вещества. Увеличение биодоступности дигоксина посредством создания твёрдой дисперсной системы способствовало возможности уменьшения дозировки и его побочного действия. Твёрдая дисперсная система фуросемида, гризеофульвина, толбутамида с полиэтиленгликоль-40-стеаратом улучшает прессуемость, распадаемость, растворимость и биодоступность соответствующих таблеток, а скорость всасывания гризеофульвина в твёрдой дисперсной системе в 2 раза превышает скорость всасывания микронизированного гризеофульвина, что позволяет соответственно уменьшить дозу лекарственного вещества.
Использование в качестве носителей-матриц веществ жировой природы позволяет вводить в организм твёрдой дисперсной системы с лекарственными веществами, которые легко поддаются энзиматической (ферментной) инактивации.
Твёрдая дисперсная система позволяет устранять неприятный вкус или запах лекарственных веществ, защищать слизистую оболочку и кожу от раздражающего действия лекарственных веществ. Изменяя молекулярную массу, растворимость и другие свойства полимеров (путем соответствующего выбора) можно регулировать фармакокинетические параметры.
Лекция 9
