В современной фармации важное значение имеет проблема повышения растворимости в воде или липидах различных труднорастворимых лекарственных веществ, что представляет интерес как с чисто технологической точки зрения, так и с биофармацевтической. Хорошая растворимость лекарственного вещества обеспечивает его хорошую высвобождаемость из лекарственной формы, облегчат диффузию к месту всасывания, обуславливает более быстрое проявление лечебного действия. Увеличение растворимости труднорастворимых веществ позволяет повысить эффективность лекарств, открывает новые возможности их использования путем замены масляных и спиртовых растворов водными, а это в свою очередь позволит избежать таких опасных явлений как эмболии, некрозы, абсцессы, денатурацию белков, обезвоживание тканей и т.д.
Существуетнесколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ:
- с использованием индивидуальных и смешанных сорастворителей;
- гидротропное растворение;
- комплексообразование;
- солюбилизация с помощью ПАВ.
1. К сорастворителям, которые используются для повышения растворимости лекарственных веществ относятся: бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэти-ленгликоль, этилцеллосольв и др. Сорастворение заключается в том, что смесь двух растворителей может растворить большее количество вещества, чем каждый в отдельности.
2. Явление гидротропиии изучено сравнительно мало. Гидротропный эффект заключается в том, что водонераство-римое вещество становится растворимым в присутствии (третьего) компонента в концентрации его порядка десятков процентов. Обычно это органические вещества с небольшой молекулярной массой, имеющие в своем составе полярные радикалы, обеспечивающие хорошую растворимость его в воде. В качестве гидротропных сорастворителей используются: натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина и др.
3. Повысить растворимость труднорастворимых веществ можно при помощи комплексообразования. Например, получение водных растворов йода основано на образовании легко растворимых комплексных соединений йода с йодидами щелочных металлов. Гидрофильное комплексообразование используется часто для повышения растворимости антибиоти-ков. Например, для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатин, леворин, трихомицин, микогептин и др.) используется поливинилпирролидон, с которым последние образуют комплексные соединения, в которых водонераство-римое вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Полученные продукты хорошо растворяются в воде.
4. Наиболее часто и широкона практике используется солюбилизация. Явление солюбилизации былоизвестно еще в конце XIX столетия. Это процесссамопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ (поверхностно-активных веществ) соединений, нерастворимых или трудно растворимых в данном растворителе. В отечественой литературе такая растворимостьизвестна под названием коллоиднойилисопряженной. Солюбилизация обеспечивает высокуюстепень дисперсности лекарственных веществ,что способствует более быстрому и полному их всасыванию, а некоторые солюбилиза-торы способны потенцировать действие медикаментов, что позволяет соответственно снижать дозировку лекарственного вещества.
Различные ПАВ, используемые в качестве солюбилиза-торов, представляют большую группу химических соединений, которые получаются синтетическим путем или выделением из природных источников – растительного, животногоили минерального происхождения. Общим свойством ПАВ является их способность адсорбироваться на поверхности раздела фаз с образованием моно- и полимолекулярного слоя ориентирован-ных молекул (ионов), что приводит к изменению молекулярной природы поверхности и снижению межфазной поверхностнойэнергии.
ПАВ - это дифильные соединения, в которых содержатся гидрофильная и липофильная группы. На одном конце находится гидрофильная (полярная) группа (А), которая является источником сильных молекулярных взаимодействий, способствующих растворимости ПАВ в воде(рис. 10.1).
|
А - Полярная часть(гидрофильная)
Б - Неполярная часть (липофильная)
Рисунок 10.1
Схема строения молекулы ПАВ
Вторая часть молекулы (Б) гидрофобная (олеофильная) образована длинной углеводородной цепью, которая и является источником поверхностной активности. Поверхностная актив-ность тем выше, чем длиннее углеводородная цепь и чем меньше гидрофильная полярная группа.
В соответствии со способностью к ионизации все ПАВ делятся на 4 основных класса: катионоактивные, анионоактив-ные, амфотерные и неионогенные.
У анионоактивных гидрофильная часть молекулы ПАВ в растворе несет отрицательный заряд. К ним относятся: щелочныеи и аммониевые соли жирных и сульфоновых кислот (мыла), алкилсульфаты, натрия лаурилсульфат, натрия стеарил-сульфат, альгинаты. Благодаря своим высоким смачивающим и эмульгирующим свойствам, анионные ПАВ используются для стабилизации лекарственных форм с неполярными или анионными лекарственными веществами.
У катионоактивных гидрофильная часть ПАВ несет положительный заряд. К ним относятся соли четвертичных аммониевых оснований (инертные мыла) и четвертичные фосфониевые основания.
Обе группы этих ПАВ (анионоактивные и катионоактив-ные) отличаются высокой поверхностной активностью, однако в фармации находят ограниченное применение вследствие оказания раздражающего действия на кожу, возможного химического взаимодействия с лекарственными веществами.
У амфотерных ПАВ в молекуле имеются как катионные, так и анионные полярные группы, связанные с углеводород-ными группами. Поверхностная активность этих веществ зависит от рН среды: в кислой среде они выступают как катионоактивные, в щелочной - как анионоактивные. К ним относятся белки, лецитины и др. Их применение в практике ограничивается использованием при создании липосом вследствие их легкой поражаемости микроорганизмами. Они требуют использования специальных методов обработки (УЗ-стерилизация и др.).
Молекулы неионогенных ПАВ (НПАВ) не содержат группы, способные ионизироваться в растворах. Гидрофильная часть их состоит из нескольких гидроксильных групп или эфирных звеньев. Она должна иметь большие размеры, чтобы такие вещества имели хорошую растворимость в воде. К НПАВ относятся сложные эфиры, образованные жирнымикислотами и различными гликолями (диэтиленгликолем, пропиленгликолем, глицерином, сорбитом, сахарозой).
Основную часть этого класса соединений составляют продукты, полученные в результате конденсации окиси этилена или пропилена с жирными кислотами и спиртами, эфирами сорбита, различными алкилфенолами, алкилмеркаптанами и т.д.
Большой ассортимент поверхностно-активных веществ разнообразной природы, состава и строения, используемых в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, солюбилизаторов, смачивающих, моющих и диспергирующих средств, создает трудности при выборе их для определенных целей.
С целью решения этой проблемы была предпринята попытка найти количественную характеристику поверхностно-активных веществ, по которой можно было бы судить о его практическом применении. В 1949 г. Griffin предложил классификацию, согласно которой каждое поверхностно-активное вещество характеризуется определенным значением числа гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которая показывает соотношение гидрофильных и гидрофобных свойств в молекуле. Величина ГЛБ прямопропорциональна весовой части гидрофила и уменьшается с увеличением липофильности молекулы поверхностно-активного вещества.
Числовые значения ГЛБ всех поверхностно-активных веществ, согласно классификации располагаются в пределах от 1 до 40. Низкие показатели ГЛБ соответствуют сильно выраженным липофильным, а более высокие - гидрофильным свойствам.
Самым низким значением ГЛБ (от 1 до 3) обладают пеногасители, а самым высоким (от 15 до 18) - солюбилизаторы. Число 10 является приближенной границей между липофильны-ми и гидрофильными эмульгаторами. Мало растворимые эмульгаторы, дающие эмульсии в/м характеризуются низкими числами ГЛБ; чем больше склонность эмульгатора проявлять гидрофильный характер и давать эмульсин м/в, тем выше его ГЛБ.
В фармации наиболее часто для солюбилизации используются неионогенные поверхностно-активные вещества, которые химически индеферентны, стабильны, малочувствительны к изменениям рН среды, выдерживают тепловую стерилизацию безразложения, не аккумулируются в живом организме и по сравнению с другими ПАВ менее токсичны.
Среди них получили широкое применение производные полиэтиленоксидов, сложные эфиры сахарозы и высших жирных кислот (жиросахара), спены, брии и т.д.
В отечественной фармацевтической практике для солюби-лизации чаще всего используют полиэтиленоксид - 400 и твины.
Полиэтиленоксид - 400 Н•(ОСН2-СН2)8-10•ОН - это полимер этиленгликоля со степенью полимеризации от 8 до 10. Бесцветная вязкая жидкость со слабым характерным запахом, гигроскопичная, смешивается с водой, ацетоном, спиртом и хлороформом. Не растворяется в эфире.
Применяется в качестве солюбилизатора труднораствори-мых в воде веществ, неводного растворителя и компонента мазевых и суппозиторных основ.
Твины - это моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот.
В зависимости от вида жирной кислоты различают:
Твин - 20 (лауриновая кислота) n=20;
Твин - 40 (пальмитиновая кислота) n=20;
Твин - 60 (стеариновая кислота) n=20;
Твин - 80 (олеиновая кислота) n=20.
Твин - 80 наиболее часто используется для солюбилиза-ции. Это маслянистая вязкая жидкость от лимонного до янтарного цвета, слабого характерного запаха и горького вкуса, легко растворимая в воде и многих органических растворителях.
Молекулы поверхностно-активных веществ, используемые для повышения растворимости труднорастворимых веществ, характеризуются солюбилизирующей способностью, которая определяет активность солюбилизатора по отношению к солюбилизату. Она выражается количеством труднорастворимого вещества, которое солюбилизируется в водных растворах определенного количества поверхностно-активного вещества. Солюбилизирующая способность определяется в каждом конкретном случае, поскольку важную роль играет степень молекулярного сродства и интенсивность взаимодейст-вия молекул солюбилизата и солюбилизатора.
При растворении в воде поверхностно-активных веществ их полярная группа, обладающая большим сродством к полярной фазе – воде, втягивается в воду, в то время, как неполярный радикал выталкивается в неполярную фазу - воздух, масло. Происходящее при этом уменьшение свободной поверхностной энергии ограничивает размеры поверхностного слоя толщиной в 1 молекулу. Образуется так называемый мономолекулярный слой. При малых концентрациях поверхностно-активных веществ углеводородные цепи, вытолкнутые в воздух, плавают на поверхности воды, тогда как полярная группа погружена в воду, такое положение возможно из-за гибкости углеводородной цепи.
С ростом концентрации поверхностно-активных веществ, число молекул в поверхностном слое увеличивается; цепи поднимаются и при определенной концентрации приобретают вертикальное положение. В насыщенном абсорбционном слое поверхность воды оказывается сплошь покрытой углеводородными цепями, величина поверхностного натяжения при этом уменьшается и образуется мицелла (рис. 10.2).
Молекулы поверхностно-активных веществ при определенной концентрации, которая называетсякритической концентрацией мицеллообразования (ККМ), способны под действием сил межмолекулярного притяжения соединяться в мицеллы. ККМвыражает то наименьшее количество поверхностно-активного вещества, которое необходимо для начала процесса мицеллообразования.
Неполярное ядро
