В клинической практике применение многих лекарствен-ных препаратов нередко ограничивается их рабочим действием и возможностью серьезных осложнений. При наличии локализованного очага заболевания нежелательные последствия химиотерапии могут быть снижены путем создания в пораженном участке повышенной концентрации лекарства по сравнению со здоровыми органами и тканями. На практике для этого применяют инъекции непосредственно в пораженный участок или обеспечивают доставку препарата к очагу поражения при помощи катетеров и т.п. Однако прямой доступ к очагу болезни часто затруднен или невозможен. Это приводит к поиску альтернативных путей решения проблемы локализации действия лекарств. Одним из таких путей является разработка систем направленного транспорта лекарств в организме. Большой интерес клиницистов вызывает создание и применение препаратов диагностического и лечебного назначения, для которых возможно бесконтактно управлять внутри живых организмов внешним магнитным полем. В состав таких препаратов вводятся мелкодисперсные магнитные материалы, главным образом металлическое железо (препараты А) и ферриты (препараты В). Последние представляют собой химические соединения оксида железа (III) с оксидами других металлов. По своим магнитным свойствам указанные материалы относятся к ферромагнетикам и ферримагнетикам.
Препараты типа A, включающие мелкодисперсные частицы металлического железа.
Стремление получить препараты, обладающие сильными магнитными свойствами, привело к созданию и исследованию дисперсий ферромагнитных порошков металлического железа (препараты типа А). В этих препаратах в качестве дисперсион-ной среды использованы различные жидкие среды: вода, физиологический раствор, 25% раствор альбумина, дефибрини-зированная кровь животных и др. Дисперсная фаза представляла собой мелкодисперсные частицы медицинского или карбонильного железа.
Исходя из степени дисперсности частиц железа, среди описанных в литературе препаратов типа А, можно выделить золи - коллоидные растворы магнитного материала, стабилизи-рованные добавками поверхностно-активного вещества (ПАВ). Их называют магнитными жидкостями (МЖ) или феррожидкос-тями.
Частицы дисперсной фазы магнитных коллоидов имеют критический размер. Этот размер определяется наступлением состояния одноименности. Последнее означает, что магнитная частица представляет собой один домен - область самопроиз-вольной намагниченности, то есть превращается в миниатюр-ный постоянный магнит. Частицы, размеры которых меньше критического, ведут себя в магнитном поле как неферромагнитные материалы. Критический радиус частиц железа (1 домен) составляет соответственно 1 • 10-8м и 1,6 • 10-8 м.
Препараты типа В, включающие мелкодисперсные частицы ферритов
В состав препаратов этого типа входят высокодисперсные частицы ферритов различных структур - феррошпинели, феррогранаты, гексаферриты, ортоферриты. От вида магнитного материала, входящего в состав препарата, зависят магнитные характеристики последнего. Ферриты – это материалы с меньшей намагниченностью отдельного домена по сравнению с металлическим железом.
Наибольшее число работ, связанное с новыми препаратами типа В, предусматривает введение в их состав частиц высокодисперсного магнетита Fe3O4 представляющего собой феррит со структурой обращенной шпинели. Это обусловлено сочетанием достаточно высокой намагниченности насыщения магнетита с легкостью его получения в высокодисперсном состоянии. Ферриты с размером частиц 10 нм получают соосаж-дением из растворов солей двух- и трехвалентного железа избытком гидроксида натрия, калия или аммония.
При этом происходит реакция:
FeCl2 · 4H2O + 2 FeCl3 · 6H2O + 8NH4OH ® Fe3O4 ¯ + 8NH4Cl + 20H2O
Образуется осадок, состоящий из высодисперсных частиц магнетита. При получении магнитной жидкости необходимо добавлять так же поверхностно-активное вещество, которое, адсорбируясь на частицах магнетита, препятствует их агрегации. Дисперсионной средой может служить как вода, так и различные органические растворители. Требования, предъяв-ляемые к магнитным носителям, весьма разнообразны. Так, во избежание риска эмболизации мелких сосудов и капилляров размеры носителей не должны превышать нескольких микрон, а для предотвращения их агрегации в магнитном поле и увеличения доли полезной нагрузки носителей лекарством содержание в них ферромагнитных частиц должно быть возможно меньшим. С другой стороны, обусловленная приложенным внешним магнитным полем сила, удерживающая носитель в кровотоке, пропорциональна размеру в третьей степени носителя и количеству в нем ферромагнетика. Противодействующая гидродинамическая сила, стремящаяся унести из участка-мишени остановленный на внутренней стенке сосуда носитель, пропорциональна лишь размеру во второй степени носителя. Следовательно, при уменьшении размера носителя магнитная сила убывает быстрее,чем гидродинамическая и поэтому размеры носителя и содержание в нем ферромагнитного материала целесообразно увеличивать. Далее, химический состав и структура носителя должны быть такими, чтобы исключить или хотя бы ослабить задержку носителей в печени как чужеродных тел.
ПРИМЕНЕНИЕ
Применение препаратов типа А для магнито-управляемого транспорта лекарственных средств. В настоящее время весьма актуален вопрос целенаправленного транспорта различных лекарственных средств (сосудорасширяющих, психотропных, противоопухолевых, антибиотиков) к органу-мишени живого организма. Изучается возможность использования магнитной жидкости-водного золя порошка медицинского железа, стабилизированного высокомолекулярными ПАВ (альбумином, желатином, реополиглюкином, полиэтиленимином), в химиотерапии злокачественных новообразований.
Применение препаратов типа А для тромбирования. Свойство препаратов типа А затвердевать под действием магнитного поля обусловлено сильным диполь-дипольным взаимодействием магнитных частиц металлического железа с образованием пространственных структур типа цепей и кластеров. Это свойство магнитной жидкости используется для тромбирования кровеносных сосудов с целью последующего некроза опухоли, закрытия аневризм сосудов головного мозга. Так, для закрытия аневризм использовали препарат, представляющий собой суспензию частиц карбонильного железа с диаметром, порядка нескольких микрометров. Этот препарат вводили через полую иглу в аневризму, где он удерживался благодаря действию неоднородного поля миниатюрного керамического магнита, закрепленного на конце иглы. Магнитные частицы введенного препарата способствуют свертыванию крови на стенке аневризмы, что ведет к образованию тромба, укрепляющего стенку. В дальнейшем было предложено использовать для закрытия аневризм сосудов головного мозга магнитной жидкости - мелкодисперсный водный золь карбонильного железа с размером частиц 3-5 нм. Уменьшение дисперсности магнитных частиц исключало опасность механического тромбирования тонких кровеносных сосудов при выходе отдельных частиц из аневризмы. Также разработана методика эмболизации сосудов ферромагнитной суспензией (1 мг порошка железа с размером частиц 3 мкм на 10 мл физиологического раствора) с быстро полимеризующимся связующим компонентом (силиконом). Суспензию подавали с помощью катетера, вводимого в просвет сосуда. На месте приложения постоянного магнита создавался устойчивый тромб. После образования ферротромба, тем же катетером вводили 0,1-0,15 мл быстро твердеющего силикона. Через 20 минут образовывалась прочная силиконовая пробка, перекрывающая сосуд и позволяющая снять постоянное магнитное поле. Эмболия сосудов ферромагнитным препаратом в сочетании с силиконовым связующим может найти применение в клинике при тромбировании аневризм, ветвей брюшной аорты с целью остановки эзофагодуоденальных кровотечений и при некоторых опухолевых заболеваниях.
Применение препаратов типа В для магнито-управляемого транспорта лекарственных средств. Создание "лекарственного депо" и увеличение избирательности лекарств требуют наличия препаратов, способных двигаться и удерживаться в определенных органах и тканях под действием внешних магнитных полей. В связи с этим в последние годы особенно усилился интерес к магнитоуправляемым лекарственным формам. В литературе описано несколько таких форм. В их числе магнитные жидкости, магнитные эмульсии, различные искусственные клетки-микрокапсулы, в которые совместно с лекарственными веществами инкапсулированы частицы ферритов. Японские авторы предложили новую систему переноса лекарства в химиотерапии рака - магнитную эмульсию типа масла в воде для локализации жирорастворимых лекарственных средств. Применение магнитной эмульсии как переносчика лекарства способствует его накоплению в области максимальной напряженности магнитного поля. Наибольшее число работ в этом направлении связано с одновременной инкапсуляцией лекарственных веществ и ферритовых магнитных жидкостях в различные лекарственные формы - микрокапсулы.
В качестве переносчиков лекарств к органам-мишеням используют магнитные альбуминовые микросферы, включаю-щие частицы ферритов, чаще всего Fe3О4, и различные виды лекарственных веществ например: противоопухолевые препара-ты, миорелаксанты, антибиотики и др.
Перспективными являются липосомы. Отмечается, что опухолевые клетки обладают значительно большей способ-ностью накапливать в себе липосомы, чем здоровые клетки, исключая клетки печени. Исследованы возможности однов-ременного включения в природные клетки лекарственных агентов и магнитных частиц.
Эти исследования стимулируют разработку методов доставки лекарств природными клетками-эритроцитами и лимфоцитами.(Тени с Fe3О4 + лекарственные вещества).
Применение препаратов типа А и В для магнитоуправляемого рентгеноконтрастирования
Для магнитоуправляемого рентгеноконтрастирования желудочно-кишечного тракта описаны водные дисперсии карбонильного железа. Предложено рентгеноконтрастное средство (РКС), представляющее собой магнитную жидкость. В качестве дисперсной фазы в этой магнитной жидкости используется порошкообразное восстановленное железо, жидкостью-носителем является вода, стабилизатором - органические полимеры (камедь, альгиновая кислота, желатин, поливинилацетат, полиэтилен). Во избежание тромбоза сосудов частицы железа подвергали предварительному микрокапсулированию с помощью альбуминов сыворотки крови. После инъекции с использованием магнитного контроля были получены рентгенограммы головного мозга, поджелу-дочной железы, почек.
Применение препаратов типа В для магнитоуправляемого рентгеноконтрастирования.
И.С. Амосовым предложено рентгеноконтрастное средство для исследования лимфатических сосудов и внутренних полых органов. Оно представляет собой магнетитовую магнитную жидкость на вазелиновом масле, стабилизированную олеиновой кислотой. Размер частиц магнетита 5-20нм. Ахалая М.Г., Какиашвили М.С. установили возможность рентгено-контрастирования крупных кровеносных сосудов магнетитовыми магнитными жидкостями на водной основе, стабилизированными биологически активными веществами (Na-АТФ, аскорбиновой кислотой, витамином В6), изучили динамику накопления и выведения из организма частичек магнетита при введении магнитной жидкости в сосуды и внутрибрюшинно, отметили целесообразность применения магнетитовых магнитных жидкостях в медицине. Большое число работ посвящено созданию и экспериментальному изучению рентгеноконтрастных препаратов, включающих ферриты магния, марганца, никеля, меди, кобальта, бария, стронция, цинка и кадмия. Широко изучаются также двойные ферриты (никель-цинковый, марганец-цинковый, медь - цинковый). Описанные препараты представляют собой порошки или дисперсии ферритов различных структур в жидкой среде: воде, масле, 5-30% масляной эмульсии рыбьего жира в воде.
Содержание ферромагнитной дисперсной фазы в этих препаратах составляет 10-65%. Стабилизация магнитных частиц в жидкой матрице достигается введением различных ПАВ: крахмала, альгината натрия, поливинилового спирта, покрытием поверхности частиц отрицательно заряженным неорганический коллоидом. Размер магнитных частиц колеблется в пределах от 0,2 до 150 мкм. С целью увеличения рентгеноконтрастности препаратов в их состав вводили от 3 до 12%, мелкодисперсных добавок оксидов тяжелых металлов. С целью осаждения сульфа-та бария в порах магнитного материала пористые микрогранулы феррита обрабатывали растворами хлорида бария и сульфата натрия.
Применение препаратов типа В для разделения клеточных суспензий. Во многих областях современной медицины, в частности в иммунологии, трансфузиологии, необходимо разделение клеточных суспензий (биологических сред), в том числе крови, что лежит в основе методов диагностики и лечения. В настоящее время вызывают интерес магнитные методы разделения биологических суспензий, осуществляемые с помощью магнитовосприимчивых препаратов. Магнитовоспри-имчивые реагенты представляют собой водные дисперсии полиглутаральдегидных или альбуминовых микросфер диаметром от 50 нм до 1,5 мкм, в которые инкапсулированы мелкодисперсные частицы магнетита размером около 15-20 нм. Содержание магнетита составляет 19% от массы матрицы микросферы. Таким образом, создание магнитовосприимчивых лекарственных препаратов позволяет решать следующие лечебно-диагностические и медико-фармацевтические задачи: магнитоуправляемое контрастирование в ангиографии и рентгенологических исследованиях полостных органов (желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки); тромбирование пораженных органов, в том числе искусственное тромбирование артериальных аневризм, тромбирование новообразований, подлежащих хирургическому удалению; исследование скорости кровотока в микроциркуляции крови; высокоградиентная магнитная сепарация форменных элементов крови, а также нормальных и злокачественных клеток; транспорт и локальная доставка лекарств в организме к органу-мишени, создание в органе-мишени "лекарственного депо", обеспечиваюшего пролонгированное действие лекарственного вещества.
Создание магнитоуправляемых лекарственных препаратов и разработка на их основе методов адресатной фармакотерапии открывает дополнительные возможности для избирательного высокоэффективного транспорта различных лекарственных препаратов.
В целом накопленные к настоящему времени теоретичес-кие сведения и экспериментальные данные позволяют считать, что магнитовосприимчивые препараты имеют большое будущее в медицине и фармации.
Лекция 12
