Фармакокинетика – область лекарствоведения, изучающая всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов.
Фармакокинетика исследует процессы:
I. Всасывания /анг. absorption/ - фактический перенос вещества в кровеносное русло.
2. Распределения /анг. distribution/ разделение лекарствен-ного вещества между различными тканями организма.
3. Метаболизм - комплекс всех химических или энзимати-ческих реакций, происходящих в организме, что приводит к образованию одного или нескольких производных продуктов, называемых метаболитами.
4. Выделения /анг. excretion/ - процессы выделения из организма лекарственных веществ и их метаболитов с мочой, калом, желчью, потом, дыханием.
Поступление в организм и выделение из организма лекарственных веществ происходит по законам диффузии независимо от того, каким путем вводится лекарственное вещество. Прежде, чем достигнуть своего рецептора лекарственное вещество должно проникнуть через одну или несколько полупроницаемых мембран. Скорость проникновения вещества в клетку определяется уравнением:
, где:
К - константа проницаемости;
S- площадь оболочки для проникновения;
С - Сo - разность концентрации веществ между клеткой и окружающей средой.
При всем разнообразии строения и физико-химических свойств молекул проникающих веществ существует в основном два способа их проникновения в клетку:
1) через субмикроскопические / до 7 - 10 Ао /, заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму и соединяющие ее с внешней средой;
2) за счет растворения в липидах, входящих в состав протоплазмы.
Первый из указанных способов проникновения присущ для водорастворимых лекарственных веществ. Второй - для нерастворимых соединений.
Проникновение, всасывание лекарственных веществ осуществляется через белково-липидную мембрану, в которой липиды (фосфолипиды) расположены радиально, а белки - тангенциально по отношению к поверхности – это модель Даусона – Даниелли удовлетворительно объясняет три основные свойства мембраны - избирательную проницаемость для веществ, растворимых в липидах - низкое поверхностное натяжение и большое электростатическое сопротивление.
Анализ данных по изменению структуры липидно-водных систем вследствие изменения содержания воды привел к пересмотру концепции Даусона - Даниелли и к созданию теории "динамической мембраны".
По этой теории мембраны рассматриваются как динами-ческая и лабильная структура, которая постоянно претерпевает сдвиги между различными фазовыми состояниями, отличающи-мися друг от друга различным расположением липидных молекул. Т.о., живая функционирующая мембрана - это метастабильная система, постоянно меняющая свою структуру. Модель Даусона - Даниелли не что иное, как крайнее состояние мембраны, характеризующееся термодинамической устойчивостью. По способности к пропусканию различных видов лекарств мембраны делят на 4 группы-типы со следующими механизмами проникновения лекарственных веществ через мембраны:
Мембраны 1 типа - препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы, это "пассивная" диффузия, т.е. диффузия молекул по градиенту концентраций.
Мембраны 2 типа - "облегченная" диффузия – обеспечи-вают более интенсивную диффузию молекул за счет растворения неионизированных молекул в липидной части мембраны, ионизированные молекулы через нее не проникают.
Мембраны 3 типа - "активный" транспорт - наиболее сложные, т.к. в них проходят процессы, связанные с потреблением энергии с образованием комплекса носитель - лекарственное вещество, который и проходит через мембрану, затем носитель вновь освобождается и выделяется в обратном направлении. Отличие таких мембран от мембран 2 типа заключается в том, что в данном случае носитель претерпевает химическое изменение.
В мембранах 4 типа диффузия проходит через заполнен-ные водой поры, при этом анионы малого размера проникают в клетки через водные канальцы, катионы не проникают в эти канальцы, т.к. в стенках последних располагаются положи-тельно заряженные частицы. Существуют в этих мембранах также поры и для неэлектролитов, крупных молекул, т.е. этот вид мембраны объединяют I и 2 тип мембран. Это " конвективная" диффузия.
Distribution - всасывание, распределение и выведение препаратов из организма являются взаимосвязанными процес-сами, протекающими во времени. Обычно распределение лекарственного вещества происходит тотчас по мере поступле-ния его в организм в результате выравнивания его концентрации в крови и различных тканях организма.
Однако это бывает далеко не во всех случаях, имеется большое число лекарственных веществ, концентрации которых в крови и различных тканях различаются во много раз. Так при инъекциях бензилпенициллина концентрация антибиотика в ЦНС и в крови относятся как 3:100, при инъекциях тиопентала даже через 3 часа концентрация препарата в жировой ткани в среднем в 10 paз выше, чем в плазме крови.
Общепринятым в настоящее время является мнение, что лекарственные вещества оказывают лечебный эффект только в том случае, если их содержание в кровяной плазме достигает определенного предела, в противном случае эффект отсутствует; если же этот предел значительно превышается, то может наступить нежелательное (побочное) действие, т.е. для оптимальной лекарственной терапии необходимо знать концентрацию препарата в крови и выбирая эффективно фармацевтические факторы, можно целенаправленно регулиро-вать всасывание и распределение.
Основой целенаправленного управления вышеуказанными процессами является создание фармакокинетических моделей прохождения лекарственного вещества через организм. Результаты исследований поведения лекарственных веществ в организме наиболее компактно и достаточно полно выражается в форме математических уравнений. Так, простейшей моделью процесса поступления в организм не изменяющихся веществ, служит уравнение:
, где:
С - фактическая концентрация вещества в организме в момент времени;
С0 – исходная концентрация вещества в организме;
k - коэффициент поступления, показывающий какая часть от максимально возможного количества лекарственного вещества в организме накапливается за единицу времени;
l - коэффициент распределения вещества между организ-мом и средой, из которой происходит всасывание.
Несмотря на ограниченность этой модели, она позволяет достаточно правильно описать процесс накопления ряда веществ в крови и иных жидкостях организма, особенно при небольших периодах наблюдения.
Важнейшим фармакокинетическим показателем является скорость элиминации препаратов из организма. Процесс элиминации охватывает ряд одновременно протекающих процессов, наиболее важными из которых являются метаболизм - превращение лекарственных веществ в организме в другие соединения, как правило, более полярные. Метаболизм (биотрансформация) в основном осуществляется в печени и образующиеся метаболиты выводятся из организма как правило чаще всего почками.
Фармацевтические факторы могут влиять также и на динамику метаболизма - способствовать или замедлять метабо-лические превращения лекарственных веществ.
Самая простая модель выделения вещества из организма представляется в виде уравнения:
ЭCt = Kэл t, где:
С - концентрация вещества, выделяемая в определенный период времени t;
С0 - исходная концентрация вещества в организме после введения;
е - основание натурального логарифма;
ЭC = Kэл - постоянная выделения - показывает, какая часть от имеющегося в организме количества вещества выделяется за единицу времени.
С постоянными Квсас и Кэл тесно связаны другие фармакокинетические характеристики. Прежде всего - период полувыведения 
- промежуток времени, в течение которого выделяется половина от находящегося в организме вещества.
Кажущийся объем распределения V- тот объем, который занимало бы вещество в организме в состоянии равновесия при условии равномерного распределения.
Объем распределения характеризует способность лекарственного вещества проникать в различные ткани тела, связываться с биологическими компонентами и откладываться в каких либо частях организма. Рассчитывают кажущийся объем распределения по формуле:
, где:
Доза = w- количество введенного лекарственного вещес-тва;
Mt - его количество, выделенное в мочу к моменту t;
Ct - концентрация в плазме в момент t.
Изучение фармакокинетических характеристик ставит на строго количественную основу проблему действия лекарствен-ных веществ на организм и зависимости этого действия от различных факторов. Знание судьбы лекарственного вещества в биологической системе, его содержание в неизмененном виде и в виде метаболитов в разных органах и в крови в различные моменты времени - все это при сопоставлении с обнаруживае-мыми эффектами позволяет давать количественную характерис-тику действия вещества.
О ВСАСЫВАНИИ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ И ДРУГИХ ОРГАНАХ И ТКАНЯХ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) /желудок, тонкая, толстая кишка/ отличаются друг от друга величиной рН содержимого (соков), типом ферментов и в результате – способ-ностью абсорбировать различные лекарственные вещества. Так, желудочный сок в норме имеет рН = 1-3, содержимое двенадцатиперстной кишки - рН 5-6, а содержимое тонкого кишечника и толстой кишки - рН около 8. Так как через мембраны эпителия пищеварительного тракта проникают только неполяризованные молекулы, то следовательно, лекарственные вещества кислого характера будут лучше всасываться в желудке, а всасывание веществ основного (щелочного) характе-ра начнется только в кишечнике, где относительно нейтральное рН. Всасывание лекарственных веществ, представляющих собой слабые кислоты или основания, будет зависеть от величины их рКа (обратный логарифм константы ионизации Ка), раствори-мости в воде или их степени измельчения для нерастворимых в воде. Большая поверхность эпителия проксимальной части тонкой кишки обеспечивает хорошее всасывание многих лекарственных веществ, отсюда целесообразность создания кишечно-растворимых покрытий. Всасывание из толстой кишки менее эффективно выражено, главным образом по причине относительно малой площади поверхности эпителия в сравне-нии с тонкой кишкой.
Лекарственные вещества в пищеварительном тракте подвергаются также химическому разрушению - например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, а его простая химическая модификация – феноксиметилпеницил-лин более стабилен и поэтому всасывается при приеме внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде желудка, однако некоторые его химические модификации, а также энтеросолюбильные покрытия его лекарственных форм (фармацевтический фактор) обеспечивают его всасывание в терапевтических концентрациях.
Остановимся на краткой характеристике влияния некоторых физиологических факторов на интенсивность и полноту всасывания перорально вводимых лекарственных форм. Характер наполнения желудочно-кишечного тракта и состояние его моторики существенным образом сказываются на скорости и полноте всасывания лекарственных веществ. Так, таблетки с кишечно-растворимым покрытием в зависимости от времени их приема могут находиться в желудке от 1,5 до 5,5 часа. Кишечно-растворимые таблетки аспирина, принятые через час после завтрака остаются в желудке не менее 3 часов, а в ряде случаев 6 часов после проглатывания. Те же таблетки, принятые за 1 час до завтрака, эвакуируются из желудка через полтора часа после назначения. Высвобождение и всасывание аспирина в первом случае может происходить спустя 3-6 часов, и во втором - спустя 1,5 часа после приёма таблеток.
Это же относится и к разным антибиотикам. Так, содержа-ние в крови антибиотиков тетрациклинового ряда, принятых после обычного завтрака обычно на 50-80% ниже по сравнению с их содержанием в крови добровольцев, принявших эти препараты натощак.
Однако, при рекомендации приема натощак лекарств необходимо учитывать физико-химические свойства действую-щих веществ и особенности их всасывания. К примеру, прием рибофлавина после легкого завтрака позволяет обеспечить более полное всасывание вещества по сравнению с его назначением на пустой желудок. Объясняется это тем, что всасывание рибофлавина осуществляется в верхнем отделе тонкого кишечника. Рибофлавин, принятый после завтрака постепенно эвакуируется вместе с пищей, длительно контактируя с всасывающей поверхностью верхнего отдела тонкого кишеч-ника, что обеспечивает более значительную абсорбцию препарата. Вообще, более длительное нахождение препарата в кишечнике создает условия, благоприятствующие более полно-му его всасыванию.
Лекарственный препарат, попадая в желудок, прежде всего вступает в сложное взаимодействие с муцином - вязким мукополисахаридом, выстилающим слизистые оболочки желуд-ка и кишечника, что является серьезным препятствием для всасывания дигидрострептомицина и многих гипотензивных и антихолинергических средств, образующих с муцином плохо всасывающиеся комплексы.
На процесс всасывания различных препаратов в желудочно-кишечном тракте существенное влияние оказывает характер питания и состав пищевой кашицы. Так, в присутствии молока и молочных продуктов резко снижается всасывание тетрациклина и его препаратов. Всасывание тетрациклинов также ухудшается при приеме пищи богатой солями железа, поэтому необходимо рекомендовать больному воздержаться от приема препаратов железа или пищи с железом в процессе лечения тетрациклиновыми препаратами. Препараты кальция, будучи приняты после еды, могут соединиться в желудке со щавелевой, уксусной, угольной кислотами, а в кишечнике с жирными кислотами и переходить в нерастворимые или очень плохо растворимые осадки, которые не всасываются.
С другой стороны всасывание гризеофульвина резко возрастает в случае его назначения с жирной пищей. Предварительный прием жирной пищи приводит к значительному увеличению уровня гризеофульвина в сыворотке крови.
Любая пища замедляет всасывание сульфаниламидов, пенициллина, оксациллина, ампициллина, эритромицина, линкомицина.
Лекарства нередко смешивают с различными соками и напитками для облегчения их введения. При подслащивании лекарств сиропами резко замедляется всасывание хлорида кальция, амидопирина, тетрациклина, изониазида.
Алкогольные напитки оказывают отрицательное влияние на судьбу лекарственных препаратов в организме. Алкоголь потенцирует действие гистамина, барбитуратов, трицикличес-ких антидепрессантов. Алкоголь повышает токсичность барбитуратов более, чем на 50%. Вина обладают буферной способностью и всасываются медленнее. Они содержат ряд веществ, которые могут взаимодействовать с лекарственными препаратами.
Обычная пища растительного и животного происхождения может содержать вещества, активные в фармакологическом отношении, среди них серотонин (арахис, бананы, крапива), ДОФА (фасоль), оксалаты (ревень, шпинат, сельдерей), тирамин (сыры, пиво, печень цыплят). В пище могут находиться пестици-ды и многие другие вещества. Поэтому взаимодействие лекарств с пищей, включая и желудок и кишечник, происходит по химическим и физическим закономерностям.
Действие фармакологически активных веществ, присутст-вующих в некоторых компонентах пищи, может изменять действие некоторых лекарственных препаратов. Отчетливо это наблюдается при введении препаратов-ингибиторов моноамин-оксидазы (МАО) - сиднофен, индопан, паргилин, фенелзин, ниаламид и приеме пищи, содержащей большое количество тирамина и др. аминов. Последние угнетают действие ингибиторов МАО, что приводит к накоплению аминов в организме. Имеются сообщения о нескольких смертельных случаях от такого взаимодействия, происшедших в результате спазма сосудов и последующего гипертонического криза. Таким образом, содержащая тирамин пища (сыры, брынза, рислинг, херес, пиво, маринованная и копченая сельдь) вызывают нежелательные явления при приеме ингибиторов моноамин-оксидазы (паргилин, фенелзин, ниаламид).
На лекарственные вещества существенное влияние оказывают желчные кислоты и их соли. Они могут повышать растворимость ряда лекарственных препаратов и в то же время способны образовывать труднорастворимые и невсасывающиеся компоненты с такими препаратами, как неомицин, нистатин, полимиксин.
И все-таки, на современном этапе фармакотерапии можно считать оправданным и рациональным соблюдение общего правила: лекарственное средство, предназначенное для резорб-тивного действия, рационально назначать натощак, т.е. за 30-60 минут до еды.
Желчегонные средства рационально назначать за 5-10 минут до еды, с тем расчетом, чтобы они продвинулись в двенадцатиперстную кишку раньше пищи и включили к деятельности аппарат желчеотделения к моменту поступления в нее пищи.
После еды рационально назначать жирорастворимые препараты (гризеофульвин, витамин А), соли калия, брома, натрия, восстановленное железо (натощак ионизированные соли нельзя!), а также ряд препаратов, в отношении которых известна устойчивость их к кислой среде желудка и щелочной среде кишечника.
Всасывание в прямой кишке происходит со значи-тельной скоростью, для многих лекарственных веществ не уступает по интенсивности в/м всасывания, а в некоторых случаях (сердечные гликозиды, некоторые алкалоиды и др.) приближае-тся к внутривенному. Существенное влияние на всасывание лекарственных веществ в прямой кишке оказывают фармацевти-ческие факторы, особенно применяемые вспомогательные вещества - ПАВ, загустители, диспергирующие и др. – влияю-щие на проницаемость стенки прямой кишки не защищенной, как это имеет место в желудке, слоем мукополисахаридов.
Всасывание в мышцах. При введении в мышцу водных растворов лекарственных веществ наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные вещества всасываются медленно, образуя депо. Всасывание здесь зависит от физического состояния вводимых лекарствен-ных веществ: раствор > эмульсия > суспензия аморфных вещества > микрокристаллическая суспензия и природы вспомогательных веществ:
Вода > неполярные растворители (жирные масла, синтетические заменители жирных масел - этиололеат, например).
Всасывание через кожу. Через эпидермис хорошо проникают только липидорастворимые соединения, а ионы и нерастворимые в липидах вещества проникают в дерму медленно, минуя липидный барьер эпидермиса, через волосяные луковицы и сальные железы. На всасывание веществ через кожу существенное влияние могут оказывать такие фармацевтические факторы, как вид лекарственной формы (раствор > эмульсия > суспензия), природа вспомогательных веществ (природа основы, ПАВ, физическое состояние лекарственного вещества).
Всасывание через кожу используется не только для местного воздействия, но и для оказания общего (системного) эффекта. Так, разработана мазь нитроглицерина, трансдермаль-ный пластырь с нитроглицерином для купирования и предупреждения приступов ишемический болезни сердца. Скорость всасывания лекарственного вещества из такого пластыря ("Трансидерм") регулируется полимерной мембраной.
Всасывание в легких, лучше всего проходит для газообраз-ных и летучих веществ, находящихся в молекулярном, ионном микрокристаллическом состоянии с величиной частиц до 5 мкм. Вещества в форме аэрозолей всасываются в бронхах и альвеолах посредством простой диффузии.
ЛЕКЦИЯ 7
