\ Классификация препаратов гормональной медикаментозной терапии I. Заместительная гормонотерапия
1. Монотерапия: «чистыми» эстрогенами (конъюгиро-ванные эстрогены, эстрадиол-17р, эстрадиола вале-рат) — прогинова, эстрафем, премарин, климара, дивигель, овестин (прерывистые курсы и непрерывный режим) и прогестагенами — утрожестан, дюфастон, медрокси-прогестерона ацетат (МПА).
2. Комбинированная эстроген-гестагенная терапия:
А. В циклическом режиме (двухфазном или трехфазном):
• двухфазные препараты — прерывистый цикличе -ский режим (дивина, климен, климонорм, циклоп-рогинова);
• двухфазные препараты — непрерывный режим (фемостон);
• двухфазные препараты с пролонгированной эстро-геновой фазой — непрерывный режим (дивитрен);
• трехфазные препараты — непрерывный режим (трисеквенс).
Б. В непрерывном режиме (монофазная дозировка эстрогенов и прогестагенов) — клиогест.
3. Комбинированная эстроген-андрогенная терапия (гино-
диан-депо, амбоикс).
224 Практическая гинекология
11. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы При противопоказаниях к ЗГТ назначают антиэстрогены: 1-е поколение — трифенилэтилены: тамоксифен и его производные (дралоксифен, торемифен, гедоксифен и ТАТ-59); 2-е поколение — ралоксифен.
III. Тканеселективный регулятор эстрогенной активности —
STEAR (тиболон, ливиал).
IV. Фитоэстрогены и фитогормоны.
Фитоэстрогены:
1. Изофлавины: гемистеин, дайдзеин.
2. Лигманы: энтеролактон, энтеродиол.
3. Куместаны: куместран. Фитогормоны: ременс, климадинон, мастодинон.
V. Андрогены (метилтестостерон, сустанон 250, тестэнат).
4.4.1 Заместительная гормонотерапия
Золотым стандартом в профилактике и лечении нарушений климактерического периода во всем мире признана заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Частота применения этой патогенетической терапии существенно отличается в разных странах Европы, что обусловлено экономической ситуацией, а также культурными и бытовыми традициями.
Показания к назначению ЗГТ:
1. Ранняя и преждевременная менопауза (возраст менее 40 лет).
2. Длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте.
3. Первичная аменорея (кроме синдрома Рокитнянского-Кластмера).
4. Искусственная менопауза (хирургическая, рентгено- и радиотерапия).
5. Ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в пременопаузе.
6. Нейровегетативные и психоэмоциональные расстройства.
7. Урогенитальные расстройства.
8. Наличие факторов риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.
Противопоказания к назначению ЗГТ:
Глава 4. Климактерий и постменопауза __________________________ 225
А. Абсолютные:
• беременность;
• кровотечения из половых путей неясного генеза;
• острый гепатит;
• острый тромбоз глубоких вен, в т.ч. острые тромбо-эмболические заболевания;
• нелеченные опухоли половых органов и молочных желез;
• менингеома. Б. Относительные:
• миома матки, эндометриоз;
• венозный тромбоз и эмболия в анамнезе;
• семейная триглицеридемия;
• желчекаменная болезнь;
• эпилепсия, мигрень;
• повышенный риск развития рака молочной железы;
• гормононезависимый рак молочной железы (в анам
незе);
• рак яичников, рак шейки матки (в анамнезе).
Принципы и продолжительность ЗГТ. Для ЗГТ используют
только натуральные эстрогены, применяют дозы, соответствующие уровню эндогенного эстрадиола в ранней фолликулярной фазе менструального цикла у молодых женщин.
Стандартные суточные дозы пероральных эстрогенов составляют: для 17(3-эстрадиола и эстрадиола валерата — 2 мг; для конъюгированных эстрогенов — 0,625 мг; для трансдермальной формы 17р-эстрадиола — 0,05 мг.
После 60-летнего возраста дозу эстрогенов снижают.
У женщин с интактной маткой с целью профилактики гиперпластических процессов эндометрия эстрогены обязательно должны дополняться гестагенами в циклическом или непрерывном режиме.
Гормонотерапия КС продолжается от нескольких месяцев до 1,5—2 лет. Гормонопрофилактика остеопороза, сердечнососудистых заболеваний, болезни Альцгеймера должна проводиться длительное время (минимально 5—8 лет) препаратами эстрадиола или конъюгированными эстрогенами. Терапия уро-генитальных расстройств пожизненная, проводится препаратами эстриола.
226 Практическая гинекология
Обязательным условием прекращения ЗГТ является постепенное снижение дозы эстрогена.
Выбор режима ЗГТ. ЗГТ проводится в виде монотерапии (только эстрогенами или прогестагенами) или комбинированного режима (эстрогенами и прогестагенами). Комбинированный режим может быть циклическим (прогестаген добавляется по 10—14 дней в конце каждого цикла) или непрерывным (прогестаген добавляется ежедневно).
При выборе режима необходимо учитывать, в перименопау-зе или постменопаузе находится пациентка, была ли проведена гистероскопия и результаты гистологического исследования. У женщин без матки используется монотерапевтический режим эстрогенами. При эндометриозе в анамнезе применяется комбинированный режим ЗГТ.
В перименопаузе у женщин с интактной маткой используется циклический режим (двух- или трехфазные препараты); в постменопаузе (не ранее, чем через 2 года после менопаузы) — непрерывный режим ЗГТ.
4.4.1.1. Монотерапия эстрогенами
«Натуральные» эстрогены — это препараты эстрогенов, по химической структуре идентичны гормонам, синтезируемым в организме женщины. Используемые препараты содержат по 2 мг действующего вещества:
1) синтетический натуральный эстрадиол-17р {прогинова, эстрифам, эстрадурин);
2) эстрадиола валерат, который подвергается в печени биотрансформации в эстрадиол;
3) эстриол {овестин, орто-гинест, эстриола сукцинат).
Конъюгированные эстрогены — «натуральные» эстрогены,
которые получают из мочи жеребых кобыл {премарин, пресомен, эстратаб) и содержат по 0,625 мг действующего вещества. В их состав входит около 10 компонентов, обладающих эстрогенным эффектом:
♦ эстрона сульфат;
♦ 17а-эстрадиола сульфат;
♦ 17Р-эстрадиола сульфат;
♦ эквилина сульфат;
♦ 17а-дегидроэквилина сульфат;
Глава 4. Климактерий и постменопауза ______________________________ 227
♦ 17|3-дегидроэквилина сульфат.
Показания для терапии эстрогенами:
1. Приливы жара и повышенная потливость.
2. Трофический уретрит и цистит, цисталгии.
3. Недержание мочи в постменопаузе.
4. Дисфория, депрессия.
5. Диспареуния.
6. «Сухой» конъюнктивит.
7. «Сухой» стоматит, ларингит.
8. Профилактика остеопороза.
9. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Противопоказания к применению эстрогенов: Абсолютные:
♦ рак матки или молочной железы, эндометрия;
♦ нарушение функции печени;
♦ острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт;
♦ острый гепатит;
♦ меланома, менингеома;
♦ маточное кровотечение неясного происхождения. Относительные:
♦ выраженная артериальная гипертония, тромбофлебит;
♦ эндометриоз, лейомиома матки;
♦ фиброкистоз молочных желез;
♦ желчекаменная болезнь. Парентеральный путь введения используется при:
♦ нечувствительности к оральной ЗГТ;
♦ заболеваниях печени, поджелудочной железы, нарушенной всасываемости в ЖКТ, повышенном риске образования камней в желчных путях;
♦ расстройствах коагуляции, высоком риске развития венозного тромбоза;
♦ гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии;
♦ гипертензии, мигрени;
♦ курении;
♦ для повышения приемлемости ЗГТ. Трансдермальный путь введения позволяет:
♦ избежать прохождение эстрогенов через печень;
♦ поддерживать стабильный уровень эстрадиола в крови
без раннего пика, наблюдаемого при оральном приеме;
228 Практическая гинекология
♦ сохранить величину соотношения эстрадиол/эстрон более единицы.
Дивигелъ— 0,1% гель, который содержит эстрадиол: по 0,5—1,5мл (1—3 дозы) на кожу в области нижней стенки живота, внутренней поверхности бедер или ягодиц.
Эстрожель по 1 дозе (2,5 г геля, который содержит 1,5 мг эс-традиола) с 1-го по 25-й день цикла, можно использовать вместе с утрожестаном (интравагинально по 2 капсулы ежедневно с 14-го по 25-й день цикла, или по 1 капсуле с 1-го по 25-й день цикла); гель наносят на кожу плеча, предплечья с обеих сторон.
Оба геля содержат 17р-эстрадиол и обеспечивают постоянный его уровень в плазме крови в пределах физиологического (60—80 пг/мл). Трансдермально введенный эстрадиол не мета-болизируется в печени, обеспечивает физиологическое соотношение эстрадиол/эстрон, соответствующее фолликулярной фазе менструального цикла. Трансдермальное применение эстрогенов снижает риск развития артериальной гипертензии, холелитиаза, нарушения карбогидратного метаболизма, триглицеридемии.
Используют пластыри 2-х поколений:
1-е поколение — пластырь резервуарного типа, в котором эстрадиол содержится в растворе этанола, а выделение вещества контролируется мембраной: Эстрадерм (3 дневный).
2-е поколение — эстрадиол растворен в адгезивном матриксе:
Дерместрил-50 (матричный, 7 дневный) и Климара-100 позволяющее попадать в кровоток 50 или 100 мкг/сутки эстрогенов. Принимают 1 раз в неделю.
Назальный путь введения эстрогенов: аэродиал — эстрадиол-17(3 в виде спрея.
4.4.1.2. Монотерапия гестагенами
