В 1969 году Вильям Стюарт заявил: «Учитывая, достижения антибактериальной терапии и программ вакцинации в ближайшее время можно будет закрыть книгу инфекционных болезней». Однако в настоящее время устойчивость микроорганизмов к имеющимся препаратам и открытие новых патогенных штаммов говорит о том, что эта «книга» далеко еще не прочитана. Появление феномена устойчивости возбудителей к лечебным препаратам приводит к резкому снижению эффективности этиотропной терапии инфекционных болезней. Общим термином для определения этого феномена является антибактериальная резистентность (АБР) - устойчивость бактериальных возбудителей инфекционных болезней к различным терапевтическим препаратам.
Основным отличием антибактериальных препаратов (АБП) от других веществ, оказывающих токсическое действие на бактериальную клетку, является их высокая избирательность. АБП ингибируют метаболические процессы, уникальные для прокариотической клетки и отсутствующие у эукариотических клеток. Именно с этим связан тот факт, что в концентрациях, подавляющих жизнедеятельность бактерий, АБП обычно не оказывают существенного влияния на макроорганизм. Ценность АБП как лекарств ни у кого не вызывает сомнения. Но казалось бы, зачем такое количество препаратов данной группы, если достаточно несколько наиболее активных? Тому есть несколько очень серьёзных причин. Главной причиной является антибиотикорезистентность микроорганизмов.
С позиций микробиологии антибиотикорезистентность - это способность микроорганизмов выживать в присутствии терапевтических концентраций АБП. Учитывая, что в последние годы наблюдается устойчивая тенденция повышения применяемых дозировок понятие антибиотикорезистентность можно трактовать, как способность микроорганизмов переносить концентрации АБП, превышающие концентрации, достигаемые в организме человека. При кажущемся совпадении этих определений, последнее несет более адекватный смысл в современных условиях. В условиях постоянного селективного воздействия среды происходит формирование штаммов микроорганизмов с уровнями резистентности, значительно превышающими терапевтические концентрации. Помимо этого, формирование устойчивости к отдельным препаратам, которую наблюдали на заре «эры антибиотиков» на сегодняшний день утратило актуальность и на современном этапе основной акцент ставится на формирование поли- и панрезистентности.
По генетическим механизмам резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть первичной (природной) и приобретенной.
· Первичная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика либо непроницаемостью клеточной стенки для определенных лекарственных средств. Так, микоплазмы устойчивы к β-лактамным антибиотикам по причине отсутствия у них пептидогликана, а резистентность к аминогликозидам, у облигатных анаэробов обусловленная отсутствием системы электронного транспорта молекулы в клетку.
При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
· Актуальной проблемой является приобретенная резистентность, характеризующаяся устойчивостью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при концентрациях антибиотиков, подавляющих основную часть микробной популяции (схема 1).
Приобретенная устойчивость возникает в результате изменения метаболической активности клеток - мишеней, так большинство антибактериальных препаратов эффективно подавляет жизнедеятельность лишь активно растущих клеток. Значительная часть микроорганимов, пребывая в латентной стадии, способна выживать в тканях в течение многих лет, оставаясь при этом резистентными к действию лекарственных средств (например, туберкулёзная палочка). Следующая устойчивость, не связанная с наследуемыми свойствами, - уменьшение количества мишеней для антибактериальных препаратов, так при антибиотикотерапии под действием пенициллина отдельные бактерии способны трансформироваться в L-формы, лишённые клеточной стенки и становятся резистентными к действию антибиотиков с подобным механизмом действия.
Резистентные штаммы микроорганизмов возникают при изменении генома бактериальной клетки в результате спонтанных мутаций. Последние не связаны с направленным действием на ДНК бактерий антибактериальных препаратов, играющих роль лишь селективных агентов. В процессе селекции в результате воздействия
Первичные Приобретенные
Отсутствие «мишени» для перенос генов
воздействия антибиотика
мутации в генах, хромосомы, R-плазмиды
контролирующих контролирующих контролирующих
синтез синтез синтез ферментов
компонен- цитоплаз- рибосом- транс- инактивирующих или
тов клето- матиче- ных бел- портных модифицирующих
чной кой мем- ков белков антибиотики,
стенки браны нарушающих функции
транспортных белков
