История применения технологии чистых помещений в фарминдустрии началась в последние годы Второй мировой войны. Причиной возникновения этой технологии явилась потребность в ней различных Федеральных агентств США, решающих технологические и производственные проблемы, где необходимо обеспечение чистоты.
Компания Sandia Corporation (США) по контракту с Агентством по атомной энергии выпустила Федеральный стандарт 209, который определил критерии чистых помещений. Эта же компания работала в области практического приложения технологии чистых помещений с целью уменьшения микробной контаминации. В 1962 году был проведен эксперимент, в котором операционная для животных была размещена в чистом помещении, оснащенном HEPA фильтрами с потоком «стена – потолок». Эксперимент показал, что технология чистых помещений позволяет обеспечить меньшие уровни контаминации, чем те, которые обеспечиваются в обычных клиниках. После этого HEPA фильтры и приемы организации ламинарных потоков получили широкое распространение.
Технология чистых помещений развивалась дальше. Так, Руководство 00-25-203 Военно-воздушных сил США и Федеральные стандарты 209а, 209в определили классы чистоты помещений как функцию от разрешенного числа присутствующих частиц размером 0,5 мкм и более в кубическом футе контролируемого пространства. Федеральный стандарт 209в классифицировал чистые помещения как помещения класса 100 (классы А и В по GMP EС), 10000 (класс С по GMP EС) или 100000 (класс D по GMP EС). Это означало, что в указанных помещениях может содержаться не более чем 100, 10000 или 100000 частиц размером 0,5 мкм и более в одном кубическом футе.
Федеральный стандарт 209в выделил 5 типов чистых помещений с ламинарным потоком:
- помещения с воздушным потоком «Из стены в пол»;
- помещения с воздушным потоком «От потолка к полу»;
- помещения с воздушным потоком «От стены к стене»;
- помещения с воздушным потоком «Стена – открытый конец»;
- локальная зона с нисходящим воздушным потоком, защищенная пластиковыми шторами (занавесом).
Указанные стандартные конструкции были утверждены в качестве базовых при промышленном производстве, например, при сборке частей ракет и пр. Однако использование этих конструкций на фармацевтических предприятиях без их соответствующей адаптации и учета специфических требований может привести к полной несостоятельности производства. Действительно, даже чистое помещениекласса чистоты 100 будет непригодно для производства лекарственных средств, если его дизайн не будет адаптирован к требованиям фармацевтического производства. Например, перфорированный пол совершенно не приспособлен для санитарной обработки и исключается для применения на фармацевтическом производстве. Конструкции, включающие горизонтальные ламинарные профильтрованные через HEPA фильтры воздушные потоки, запрещены к использованию в случае производства сильнодействующих лекарственных средств.
Тот факт, что они могут направлять прямо на оператора поток воздуха с парами или частицами продукта, которые могут попасть на кожу или в дыхательные пути, делает их непригодными к использованию в производстве таких препаратов как антибиотики, стероиды, гормоны и т.п. И хотя такой тип чистых помещений нередко используется в зарубежных госпиталях, никаких серьезных усилий по валидации таких помещений к настоящему времени не было предпринято. Поэтому на практике при создании фармацевтических производств получили наибольшее распространение чистые помещения, в которых воздух подается через HEPA фильтры, установленные в потолке, и отводится через вытяжные решетки с предварительными фильтрами, укрепленными в нижней части стены или стен, а также локальные зоны с нисходящим воздушным потоком.
HEPA фильтры
Общие сведения
Для того, чтобы гарантировать удаление частиц и микроорганизмов из подаваемого в чистое помещение воздуха, последний должен фильтроваться. Обеспечение высокого качества очистки воздуха стало возможным только после начала производства HEPA (High Efficiency Particulate Air) фильтров. В первое время HEPA фильтры изготавливались из асбестоцеллюлозной смеси. Однако, после признания асбеста канцерогенным веществом, фильтры стали изготовлять с использованием стекловолокна.
Известны два типа конструкций HEPA фильтров – с глубокими или с мелкими гофрами (складками).
В фильтрах с глубокими гофрами длинный лист фильтровальной бумаги складывается зигзагом, т.е. так, чтобы каждый последующий сгиб «смотрел» в противоположную сторону. Расстояние между сгибами (глубина гофра) обычно составляет 15 или 30 см. Для обеспечения свободного течения воздуха через бумагу и стабильного рабочего режима между складками устанавливают сепараторы, в качестве которых обычно используют гофрированную алюминиевую фольгу. Затем получившийся пакет из фильтрующей среды и сепараторов приклеивают к пластмассовому, деревянному или металлическому корпусу – рамке (см. рис. 6).
В фильтрах с мелкими гофрами алюминиевые сепараторы не используются, а гофрированная фильтровальная бумага разделяется нитью, полосками клея или созданным на поверхности бумаги рельефом. Заметим, что такой способ укладки обеспечивает в 2,5 – 3 раза большее число гофров по сравнению с фильтрами, использующими глубокие гофры, и, следовательно, большую компактность. Конструкция фильтров с мелкими гофрами (минигофром) чаще всего применяется в чистых помещениях с однонаправленным воздушным потоком, т.к. большая площадь фильтрующей среды обеспечивает меньший перепад давления, чем в фильтрах с глубокими гофрами.
|
|
| |||||
| |||||
Рис. 6. Упрощенная структура HEPA фильтра
Перепад давления на фильтре зависит от скорости прохождения воздуха через фильтрующую среду и типа конструкции. Обычно принимается, что номинальная скорость прохождения воздуха через фильтр должна составлять 0,5 м/сек. При такой скорости перепад давления должен находиться в пределах от 120 до 170 Па. Когда перепад давления возрастает в 2,5 – 3 раза, фильтры, как правило, заменяют.
В настоящее время эффективность HEPA фильтров для частиц размером 0,3 мкм составляет 99,97% и 99,999%. Выпрямление воздушного потока обеспечивается за счет большого количества складок фильтровальной бумаги, которое может составлять несколько сотен, и ее однородного сопротивления.
Механизм удаления частиц
Фильтрующая среда HEPA фильтра выполнена из стекловолокна очень малого диаметра (от 0,1 мкм до 10 мкм), при этом волокна случайно ориентированы, а промежутки между волокнами превышают размер частиц. Основными эффектами, приводящими к задержанию частиц, являются:
- инерция;
- диффузия;
- зацепление.
Эффект инерции оказывает влияние на достаточно крупные частицы, т.е. частицы, имеющие сравнительно большую массу. В процессе соударения (инерционного взаимодействия), крупные частицы благодаря моменту инерции покидают струи воздуха, обтекающие волокна, и оседают на волокнах.
Эффект диффузии оказывает влияние на мелкие частицы, т.е. частицы, обладающие малой массой. Поскольку при соударениях мелкие частицы не способны самостоятельно покинуть струи воздуха из-за малого момента инерции, то они осуществляют хаотичное движение, которое в конечном итоге приводит к тому, что эти частицы сталкиваются с волокнами фильтра и оседают на них.
Эффект зацепления проявляется в случае, когда крупная частица, проходя мимо волокна по линии тока, сталкивается с ним за счет своего конечного размера.
На рис. 7 приведены кривые эффективности HEPA фильтра с минимальной эффективностью для частиц размером 0,3 мкм. Размер, соответствующий минимальной эффективности фильтра, называется размером частиц с максимальной проникающей способностью. Необходимо заметить, что коэффициент фильтрации в промежутке от 0,1 до 0,3 мкм крайне нестабилен и зависит от скорости воздушного потока, влажности воздуха и др. факторов.
Эффективность
1,0
| |||||
| |||||
|
0,0
Размер частиц, мкм
|
Рис. 7. Кривые эффективности HEPA фильтра
Механизм удержания частиц HEPA фильтрами заключается в предположении, что, соприкоснувшись с волокном, частица присоединяется к нему за счет статического электрического притяжения или же за счет физического крепления. Это является бесспорным для частиц небиологического происхождения, так как механизм взаимодействия биологических частиц с волокнистой структурой HEPA фильтра имеет иную природу.
Прежде всего, необходимо иметь в виду, что биологические частицы являются живыми организмами, которые перемещаются в направлении питательной среды. Способность бактерий и простейших микроорганизмов к целенаправленному движению генетически обусловлена наличием у них разного рода жгутиков и ворсинок. Подвижные микроорганизмы двигаются к химическим аттрактантам (привлекающим веществам – питательной среде) и уклоняются от химических репеллентов (неприятельских веществ). Они сами могут освобождать себя от прикрепления к фильтрационным волокнам и вновь возвращаться в воздушный поток и, таким образом, двигаться вдоль волокон в поисках влаги и питательных веществ. Этот факт подтверждается отчетами некоторых лечебно-профилактических учреждений о том, что бациллы туберкулеза (1-5 мкм) проникают сквозь HEPA фильтры. Очевидно, что для бактерий такого размера это вполне возможно (табл. 7).
Таким образом, HEPA фильтры:
- эффективны при задержании твердых частиц;
- не эффективны при задержании вирусов;
- мало эффективны при задержании бактерий и грибов малого размера.
Таблица 7
Размеры и характеристика микроорганизмов
| Название | Характеристика | Размеры |
| Бактерии Вирусы Грибы | Растительного происхождения Живут и размножаются только в живых клетках Растительного происхождения | 0,5 – (8-10) мкм 0,08 – 0,35 мкм 3 – 50 мкм и более |
