Нормативные требования к качеству лекарственных средств

В настоящее время качество готовых ЛС, в первую очередь воспроизведенных, определяется не только фармакопейными требованиями, но и результатами фармацевтического анализа в целом.

Фармацевтический анализ включает в себя оценку ряда показателей и, в особенности, определение подлинности, чистоты, количественного содержания действующих веществ в лекарственном сырье, фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах в соответствии с Государственными стандартами качества (Фармакопея, ФСП, ГОСТ).

Экономически развитые страны осуществляют фармацевтическую деятельность в соответствии с правилами GP (good practice - надлежащая деятельность) (см. рис. 2.1).

Эти правила действуют в США с 1963 г. и касаются как производства (GMP - Good Manufacturing Practice - надлежащая производственная деятельность), так и требований к проведению лабораторных и клинических исследований или образовательной деятельности в области фармации - GXP, GCP, GEP (laboratory, clinical, education соответственно). Система сертификации ВОЗ, основанная на правилах GMP, признана в 140 странах мира. На отечественных фармацевтических предприятиях активно внедряют правила GMP, обязательные для фармацевтических производств развитых стран.

Поводом для введения правил GP стало появление на рынке препарата талидомида - снотворного средства с тератогенным эффектом (врожденные уродства). Дополнительные пострегистрационные исследования продемонстрировали присутствие в ЛС двух оптически активных энантиомеров. Оказалось, что (+)-R-энантиомер обладал снотворным действием, (-)-S-энантиомер был тератогенен:

 

В настоящее время известно несколько сотен стереоизомерных ЛС, 180 из них - рацематы, т.е. содержат энантиомеры в эквимолярных количествах. Оптические изомеры некоторых ЛС не проявляют фармакологической активности, т.е. представляют собой 50% «балласт». Однако очень часто оптические изомеры присутствуют в ЛС в виде токсичной примеси, как это и оказалось в случае талидомида. По этой причине было бы целесообразным внедрение фармакопейной статьи «Хиральность», регламентирующей способы разделения и определения оптических изомеров. По данному вопросу ведется дискуссия, связанная с возможными значительными экономическими затратами производителей для разделения оптических изомеров.

Существует специфический подход к контролю качества воспроизведенных (дженериковых) препаратов. Они не должны отличаться от оригинального продукта не только по лекарственной форме, качественному и количественному составу, но и по биоэквивалентности.

Для воспроизведенного и оригинального препаратов известны следующие типы эквивалентности:

- фармацевтическая эквивалентность - идентичность состава и лекарственной формы;

- биоэквивалентность - идентичность фармакокинетических параметров;

- терапевтическая эквивалентность - идентичность эффективности и безопасности сравниваемых ЛС.

Два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности при поступлении в кровь) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет одинаковым.

Биоэквивалентность оценивают при фармакокинетических исследованиях (рис. 6.1), которые отражают зависимость содержания действующего вещества в крови от времени. Начало координат (t = 0) - момент приема препарата, t_max - момент времени, когда содержание препарата в организме достигло наибольшего значения (c_max). Со временем содержание препарата снижается, и в момент времени t_∞ приближается к нулю. Тангенс угла наклона касательной к кривой в любой точке позволяет определить скорость всасывания или скорость выведения соединения действующего вещества.

 

 

Рис. 6.1. Кинетическая кривая накопления и элиминации лекарственного вещества в организме (кровь, моча и др.)

 

В соответствии с требованиями GCP на восходящем участке кривой (см. рис. 6.1) должно быть не менее 3 экспериментальных точек и не менее 5-6 точек - на нисходящем участке. Это позволяет рассчитывать параметры всасывания и выведения ЛС из организма.

Для характеристики степени биодоступности необходимо определить площадь под фармакокинетической кривой с момента введения препарата до времени t; площадь под фармакокинетической кривой с момента введения препарата до t_∞, значение максимальной концентрации c_max и времени ее достижения t_max.

Сравнение биодоступности проводят, вычисляя отношение площадей под фармакокинетическими кривыми (AUC - Area Under Curve) для оригинального и воспроизведенного препаратов.

Важным моментом при проведении фармацевтического анализа является выбор аналитического стандартного образца. Известны следующие типы стандартных образцов (ЕФ).

• Официальный стандартный образец - фармакопейный стандарт, государственный стандартный образец (ГСО). Это особая серия (партия) ЛВ, приготовленная определенным образом. ГСО может быть изготовлен либо независимым синтезом, либо с использованием дополнительной очистки получаемого вещества. Достоверность высокой степени чистоты устанавливается аналитическими тестами. Такое вещество становится основой для создания рабочего стандартного образца.

• Рабочий стандартный образец - ЛВ установленного качества и чистоты и используемое как стандартное вещество в анализе определенных серий, новых ЛВ и новых лекарственных препаратов.

Для контроля качества ЛС организуют контрольно-аналитические лаборатории. Такие лаборатории являются неотъемлемой частью:

- отделов контроля качества на фармацевтических предприятиях;

- контрольно-аналитических центров, осуществляющих испытания ЛС, поступающих на рынок к потребителю, например, с целью сертификации.