Структура фармакопейных статей

В качестве примера рассмотрим структуру ФС на субстанцию. Она включает название субстанции на русском языке и систематическое химическое название с указанием структурной формулы химического соединения - действующего вещества. В приводимой брутто-формуле первым записывают углерод, затем водород, а далее - все элементы в алфавитном порядке. Если относительная молярная масса ЛВ превышает 400, то ее указывают до первого знака после запятой (545,6), а если менее - то до второго (255,25). Содержание основного действующего вещества указывают в массовых долях или единицах действия (антибиотики). Затем в разделе «Описание» сообщают сведения о фазовом состоянии ЛС («аморфный порошок», «крупные/мелкие кристаллы» и пр.), цвете, запахе, возможных изменениях при хранении на воздухе или на свету и другие физико-химические свойства.

В разделе «Растворимость» указывают растворимость в воде, 95% этаноле, хлороформе, эфире и других растворителях. Растворимость ЛВ приводят в условных терминах в соответствии с указаниями ОФС (схема 1).

Схема 1. Растворимость лекарственных средств

 

Условные термины растворимости	Объем растворителя (мл), необходимый для растворения 1 г фармацевтической субстанции
Очень легко растворим	до 1
Легкорастворим	>1 до 10
Растворим	>10 до 30
Умеренно растворим	>30 до 100
Малорастворим	>100 до 1000
Очень малорастворим	>1000 до 10 000
Практически нерастворим	>10 000

 

Обычно в химии принимают во внимание только 3 характеристики растворимости: растворимый (более 1 г в 100 г растворителя), малорастворимый (растворимость от 1 мг до 1 г в 100 г растворителя), нерастворимый (растворимость менее 1 мг в 100 г растворителя). Как следует из приведенных условных терминов, в фармакопее показатель растворимости оценивают по 7 позициям. Это свидетельствует о важности рассматриваемой характеристики, позволяющей в некоторых случаях сделать предварительные заключения о подлинности ЛС.

В разделе «Подлинность» описывают методики идентификации ЛВ химическими методами (хромогенные реакции, реакции осаждения, выделение газа) или физическими и физико-химическими методами (рефрактометрия, поляриметрия, хроматография, УФи ИК-спектрофотометрия).

При определении подлинности хромогенными реакциями могут быть использованы как групповые, так и специфические реагенты.

Общие (групповые) реакции на подлинность необходимы, например, при обнаружении ароматических аминосоединений с образованием анилиновых красителей или реакциями осаждения с общеалкалоидными реактивами.

Специфические реакции на подлинность характерны только для конкретного ЛВ. К примеру, определение ионов натрия в хлориде натрия (Natrii Chloridum) NaCl производят с применением специфического реагента на ион натрия - с цинкуранилацетатом или по желтой окраске пламени.

Температурные пределы перегонки, температуры плавления, затвердевания, а также плотность, удельное вращение, удельный показатель поглощения, показатель преломления и другие физические константы могут использоваться не только как показатели подлинности, но и в качестве показателей чистоты ЛС.

В разделе «Посторонние примеси» приведены методики обнаружения и допустимые нормы технологических примесей или примесей, образующихся в процессе хранения. При применении хроматографии для обнаружения примесей указывают вид сорбента, состав подвижной фазы, количество испытуемого вещества, реактивы для проявления хроматограммы.

Источники примесей в ЛС разнообразны. Это примеси, образующиеся при синтезе субстанции, попадающие в технологическую цепь с сырьем, реактивами или из аппаратуры. Кроме того, примеси могут синтезироваться при деградации субстанции при ее хранении, особенно если не соблюдаются условия хранения - температура, воздействие света, влаги, кислорода воздуха.

В ЕФ в фармакопейных статьях на субстанции приводится перечень допустимых родственных примесей. Например, в субстанции пилокарпина гидрохлорида

Как видно, это действительно родственные примеси, так как перечисленные соединения имеют близкую структуру и образуются при синтезе субстанции или ее разложении.

Остаточные количества органических растворителей, использованных в синтезе, а также примеси тяжелых металлов, попавших в ЛС из реактивов и материала оборудования, называют приобретенными примесями. Содержание остаточных органических растворителей является важным показателем чистоты ЛС.

Примеси, содержащиеся в ЛС в допустимых количествах, не должны влиять на его физические, химические свойства и фармакологическую активность.

Оценку содержания некоторых допустимых примесей производят с помощью эталонных растворов. Эталонный раствор представляет собой стандартный образец, содержащий некоторое количество определяемой примеси.

Эталонный метод позволяет определить наличие примесей приблизительно, в определенных пределах содержания. Эталонный метод основан на наблюдении в одинаковых условиях окраски/ цветности или мутности, возникающих под действием реактива на испытуемое вещество в сравнении с эталонным раствором. Сравнение проводят визуально, фотоколориметрическим или нефелометрическим методом, оценивая окраску или мутность раствора ЛС и эталона после добавления одинаковых количеств соответствующих реактивов.

В некоторых ФС рекомендуют применение эталонного метода для определения примесей органической природы. Для этого используют концентрированную серную кислоту, под действием которой происходит дегидратация и окисление примесных органических соединений с образованием окрашенных продуктов. Интенсивность окраски растворов не должна превышать интенсивности окраски соответствующего эталона цветности. Эталоны для определения окраски жидкостей готовят из солей кобальта(Н), хрома(V1), меди(II) и железа(III). При этом получают эталонные растворы коричневых, желтых, розовых и зеленых оттенков. Окраску наблюдают на белом фоне.

Для определения прозрачности/мутности жидкость рассматривают под углом 90° к направлению падающего света (максимальное рассеяние света по закону Рэлея). Пробирки с растворителем, исследуемым и эталонным раствором помещают перед черным экраном. Эталонами мутности служат взвеси, получаемые при смешении растворов из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина.

Эталонным методом оценивают содержание примесей тяжелых металлов. При этом готовят эталонный раствор, содержащий взвесь сульфида свинца:

Pb(NO₃)₂ + Na₂S = PbS↓ + 2NaNO₃.

Фармакопея США в качестве эталона использует окрашенный раствор тиоацеамида свинца:

(CH₃CSNH₂)₂Pb²⁺.

При выполнении испытаний на чистоту эталонным методом необходимо строго соблюдать общие указания, предусмотренные фармакопеей. Вода и используемые реактивы не должны содержать определяемые вещества; используемые пробирки должны быть бесцветны и одинакового диаметра; пробу для анализа необходимо отбирать с указанной точностью; реактивы к эталонному и испытуемому раствору следует добавлять практически одновременно и в одинаковых количествах.

Важным показателем качества ЛС являются потеря массы при высушивании и содержание влаги, что связано с требованием постоянства состава ЛС. Например, ЛС неорганической природы «цинка сульфат» (Zinci sulfas) - ZnSO₄ • 7H₂O - в процессе хранения может терять кристаллизационную воду, что приведет к передозировке при изготовлении лекарственного препарата на его основе.

Показатель «сульфатная зола» необходим для оценки содержания металлов в органических субстанциях. Золу, образующуюся при высокотемпературном окислении субстанции в присутствии серной кислоты, взвешивают. Ее содержание не должно превышать указанного количества в расчете на навеску субстанции.

В частных ФС указывают допустимые/недопустимые примеси хлоридов, сульфатов, мышьяка. Для оценки их содержания также применяют эталонный метод. При испытаниях на хлориды эталонный раствор готовят, смешивая растворы хлорида натрия и нитрата серебра. Эталонный раствор на сульфат-ион получают при смешивании хлорида бария и сульфата калия.

В разделе «Микробиологическая чистота» представлены допустимые пределы содержания микроорганизмов со ссылкой на ОФС, в которой описана суть метода.

Из приведенных примеров становится ясно, что существуют различия в классификации чистоты вещества в аналитической и фармацевтической химии. Степень чистоты химического вещества характеризуют как «чистый» (Ч), «чистый для анализа» (ЧДА), «химически чистый» (ХЧ), «особо чистый» (ОСЧ), а также «для хроматографии». Для характеристики чистоты ЛС говорят о его соответствии «фармакопейным требованиям».

В разделе ФС «Количественное определение» представляют описание метода количественного определения действующего вещества в ЛС. Указывают требуемые пределы его содержания (в процентном отношении), соответствие массы ЛВ конкретному объему титранта определенной концентрации. Приводят ссылки на ОФС, посвященные описанию метода количественного анализа, условий приготовления растворов титранта и других общих требований, относящихся к методике анализа.

В ФС указаны условия хранения, обеспечивающие сохранность ЛС в течение указанного срока годности. Для сильнодействующих, психотропных, наркотических средств подчеркивают особенности их хранения (списки А и Б).