Нарушение работы системы иммуногенеза приводит к развитию иммунодефицитных состояний (ИДС) или иммунодефицитных заболеваний (ИДЗ). Дефекты системы могут быть результатом поломки различных ее звеньев.
Отсутствие стволовых клеток костного мозга или прекращение их миграции в кровяное русло приводит к тотальному поражению иммунитета – иммунологическому параличу. В эксперименте это состояние можно получить, вызывая у животных тяжелую степень лучевой болезни. При этом развивается генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной систем и животные быстро погибают от инфекции и интоксикации, ибо их организм становится совершенно беззащитным.
Врожденное отсутствие вилочковой железы ведет к выключению Т-системы иммуногенеза. В эксперименте можно получить модель этого иммунодефицита, удаляя вилочковую железу у животных (у мышей и крыс) в первые 24 часа после рождения. При этом развивается синдром истощения (вастинг синдром). Он проявляется задержкой роста и развития, трофическими расстройствами (выпадение шерсти, дерматиты), диареей и кахексией. Синдром сопровождается атрофией лимфатических узлов, выраженной лимфопенией и нарушением клеточного и гуморального иммунитета. Вскоре животные погибают.
Генетические дефекты могут приводить к нарушению функций всей В-системы или ее отдельных звеньев. В эксперименте это состояние можно вызвать, используя иммунодепрессанты. Уже указывалось, что некоторые из них обладают способностью оказывать преимущественное воздействие на Т-систему, а некоторые на В-систему иммуногенеза.
Различают 4 группы иммунодепрессантов – физические, химические, биологические и метаболические ИД.
К физическим ИД относят ионизирующую радиацию. Известно, что наиболее чувствительны к действию ионизирующей радиации те клетки, у которых высокая митотическая активность. Именно к таким клеткам относятся В-лимфоциты, которые живут, как мотыльки, всего несколько суток.
К химическим ИД относятся цитостатики, алкилирующие соединения, некоторые антибиотики. Широко используются в качестве химического ИД глюкокортикоиды, хотя, как уже упоминалось, истинными иммунодепрессантами они не являются. Длительное введение больших доз глюкокортикоидов приводит к лимфопении за счет разрушения лимфоцитов и их миграции из лимфоидных органов в костный мозг. Ослабление иммунитета при действии глюкокортикоидов связывают также с угнетением продукции лимфокинов (в частности ИЛ-1 и ИЛ-2) и интерферона.
К биологическим ИД относится антилимфоцитарная сыворотка. Ее используют при пересадке органов для подавления системы иммуногенеза реципиента. Готовят ее, иммунизируя лимфоцитами будущего реципиента животных (антитела против лимфоцитов хорошо вырабатываются у ослов).
Метаболическими ИД являются липиды (жирные кислоты, холестерин). Жирные кислоты стимулируют синтез простогландинов, угнетающих иммуногенез. Активность иммунитета при избытке жирных кислот снижается еще и потому, что их избыток стимулирует глюконеогенез. Это связано с тем, что жирные кислоты способствуют разрушению Т-лимфоцитов (так они поставляют сырье – глюкогенные аминокислоты – для синтеза гликогена) и активируют ферменты, превращающие аминокислоты в глюкозу. Правда при этом ослабляется лишь клеточный иммунитет. Избыток холестерина ограничивает деление Т-лимфоцитов, так как если в их мембране увеличивается содерание холестерина, она становится менее пластичной и плохо реагирует на антигены и митогены. Метаболическая иммунодепрессия, как правило, развивается при переключении организма на жировую энергетику (при ожирении, при атеросклерозе, в старости, при хроническом эмоциональном стрессе, при сахарном диабете, при беременности). Это способствует развитию хронических инфекций.
Влияние иммунодепрессантов на иммуногенез в принципе осуществляется по тем же каналам, что и влияние иммуностимуляторов, но и с обратным знаком. Они уменьшают количество и препятствуют миграции стволовых клеток, тормозят митотическую активность и дифференцировку иммуноцитов, нарушают кооперацию Т- и В-клеток, понижают продукцию иммуноглобулинов.
Использование иммунодепрессантов требует большой осторожности, ибо они могут сделать организм беззащитным по отношению к инфекции. Кроме того, они снимают противоопухолевую защиту. По данным ВОЗ, у больных, которым в связи с пересадкой органов вводится много глюкокортикоидов, опасность развития опухолей возрастала на 300%. Следует также иметь в виду, что ИД токсичны и их хроническое применение (а их, как правило, используют в течении длительных сроков) чревато многочисленными осложнениями. Вот почему необходимо, чтобы новые лечебные препараты испытывались на иммунодепрессивную активность, ибо организм не может нормально жить с поврежденной системой иммуногенеза. Правда, более четверти века тому назад швейцарскому фармакологу Жану Борелю удалось выделить из микробов и изучить новый нетоксичный ИД – циклоспорин. Препарат подавляет функцию Т-лимфоцитов, не повреждая клетки. Сейчас он синтезирован и широко используется. Благодаря использованию циклоспорина выживаемость больных после пересадки почек и печени повысилась в 2 раза. Меньше забот стало и с опухолями.
Добиться выключения иммунологических реакций можно не только путем удаления вилочковой железы или применения иммунодепрессантов. Природа предусмотрела создание естественной иммунологической толерантности (ЕИТ). Известно, что к неизменным собственным антигенам (аутоантигенам) выработка аутоантител является минимальной. Австралийский иммунолог Каннингхэм показал, что ЕИТ – процесс не пассивный, связанный с гибелью соответствующих клонов лимфоцитов (как предполагал Бернет), а активный. Как уже указывалось, он связан с тем, что цензорная система (система супрессоров) «сдерживает» выработку антител к антигенам своего организма, то есть к тем антигенам, с которыми она «познакомилась» в период созревания системы иммуногенеза. А что если цензорную систему в это ответственный период «познакомить» с другими (не своими, чужеродными) антигенами? Может быть, она будет принимать их за свои в течении всей последующей жизни? Эту идею проверили Милан Гашек (Чехословакия) и Питер Медовар (Англия). Опыты ставились на цыплятах и собаках. Оказалось, что если во внутриутробном или в раннем постнатальном периоде животным вводить чужеродные клетки (например, клетки костного мозга от близких родственников), то у них можно создать искусственную иммунологическую толерантность (ИИТ) по отношению к антигенам этих клеток. И когда такие животные вырастают, им можно с успехом пересаживать органы от доноров костного мозга. Ведь антигены доноров воспринимаются реципиентами как свои.
Сосуществование разных генетических информаций в едином организме получило название «химеризм». Фантазия наших далеких предков уже давно создала химер – чудовищ с головой льва, телом козы и змеей вместо хвоста, кентавров – гибридов человека и лошади, русалок – гибридов человека и рыбы, сфинксов – гибридов человека и льва. Впрочем, если поразмыслить, то следует признать, что мы все немножечко химеры. Ведь мы сосуществуем с персистирующими в нашем организме микробами и вирусами. Онкогенные вирусы даже встроены в наш геном. Может быть, поэтому система иммуногенеза «отказывается» с ними бороться?
Означает ли создание ИИТ решение проблемы трансплантации органов? Может быть, следует всем новорожденным вводить костный мозг от матери с тем, чтобы в случае надобности в последующем им можно было бы пересаживать материнские органы? К сожалению, нет. Дело в том, толерантность сохраняется только до тех пор, пока в организме имеется антиген, к которому ИИТ выработана (его называют толерогеном). Собственные антигены в организме есть всегда. А вот прижившийся толероген может исчезнуть. Это может быть связано с инфекцией, интоксикацией, рентгеновским облучением, дисфункцией лимфоидной системы. При этом ИИТ отменяется. Кроме того, химеры организмы конфликтны. У них имеется склонность к аллергическим реакциям, ибо при утрате толерогена организм без дополнительной иммунизации может перейти в состояние сенсибилизации. Так что надежды на решение проблемы пересадки органов не оправдались. Однако это не помешало авторам исследований получить Нобелевскую премию за выяснение механизмов формирования иммунологической толерантности.
По этиологии иммунодефициты делятся на первичные (наследственные и врожденные) и вторичные (приобретенные). Особое место занимают ИДС, обусловленные дефектами в системе неспецифических факторов иммунитета (фагоцитоз, система комплемента). Опыт показывает, что первичные или вторичные ИДС встречаются примерно у 15% госпитализированных больных.
