Характер реактивности и устойчивости организма зависит, главным образом, от функционального состояния регулирующих и защитных систем. Именно эти системы обеспечивают включение приспособительных – превентивных, адаптивных, компенсаторных и защитных – реакций организма.
Роль регулирующих систем
Всего несколько десятилетий тому назад считалось, что есть две регулирующие системы – нервная и эндокринная. В настоящее время к рангу регулирующих необходимо отнести также систему иммуногенеза и АПУД-систему.
От возбудимости и функциональной подвижности нервных центров зависят скорость включения и устойчивость рефлекторных приспособительных реакций. Не случайно И.П.Павлов считал людей со слабыми или неуравновешенными нервными процессами поставщиками неврозов и психозов.
Важнейшим фактором неспецифической устойчивости организма является развитие в условиях стресса общего адаптационного синдрома, который реализуется главным образом через эндокринную систему и зависит от соотношения стресс-регулирующих (симпато-адреналовая система, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, некоторые эйкозаноиды) и стресс-лимитирующих (опиоидные пептиды, ГАМК-эргическая система, антиоксиданты, некоторые простагландины) систем. Существенное влияние на реактивность и устойчивость организма оказывают также щитовидная, паращитовидная и половые железы.
Благодаря блестящим достижениям иммунологии удалось установить, что система иммуногенеза – это не только (и даже не столько) защитная, сколько регулирующая система. Она несет ответственность за подержание не только антигенного, но и химического гомеостаза, вносит свою лепту в предупреждение преждевременного старения и в профилактику опухолевого роста, участвует в регуляции роста и развития организма, контролирует соотношение форменных элементов крови.
АПУД - система – это система клеток-апудоцитов, в которых происходит выработка полипептидных гормонов и биогенных аминов. Таких клеток насчитывается около 50 типов. Встречаются они во всех органах и тканях, но около половины их располагается в желудочно-кишечном тракте. Апудоциты реагируют на состояние непосредственно окружающей их среды. Секреты этих клеток, в отличие от истинных гормонов, действуют в основном местно (паракринно), в связи с чем АПУД-систему называют паракринной системой, хотя общее действие пептидных гормонов и биогенных аминов отнюдь не исключается. В желудочно-кишечном тракте, например, действие полипептидных гормонов обусловливает ритмическую, циклическую, согласованную деятельность всех органов пищеварения как единой системы в соответствии с характером пищи и фазами пищеварения. В эндокринных клетках пептидные регуляторы могут играть роль медиаторов. Так сливается в единое целое нервнорефлекторная и гуморальная (гормональная) регуляция. Единство и системность клеток АПУД-системы заключается в пептидэргической направленности их функций, в сходстве их ультраструктурного строения (секреторные гранулы), в происхождении из общего источника и в выработке одинаковых биологически активных веществ, несмотря на расположение апудоцитов в разных органах.
Роль защитных систем
К основным защитным системам организма можно отнести кроме системы иммунитета ретикуло-эндотелиальную систему (РЭС). Понятие об этой системе как системе макрофагов было выдвинуто еще Мечниковым. Функции РЭС очень разнообразны, но главное- участие в фагоцитарном клиренсе (очищении) и последующее внутриклеточное переваривание чужеродных частиц или эндогенного денатурированного материала из крови. Это очень мощная система. Достаточно сказать, что клетки Купфера и макрофаги-резиденты селезенки обеспечивают от 80 до 90 % общего клиренса крови от чужеродного материала. Вот почему РЭС называют фильтром крови и лимфы. Некоторые исследователи считают эту систему основным механизмом резистентности организма (Р.В.Недошивина, 1980; Д.Н.Маянский,1984).
Вообще-то, защитных систем в организме очень много. Их даже трудно перечислить. Сугубо условно можно выделить три линии защиты преимущественно от макромолекулярных ксенобиотиков и три линии защиты преимущественно от микромолекулярных ксенобиотиков.
При попадании во внутреннюю среду организма чужеродных объектов первой включается фибрин-тромбоцитарная линия защиты. При контакте с чужеродной поверхностью происходит активизация фактора Хагемана и тромбоцитов, что включает свертывающую систему крови. Образовавшиеся нити фибрина и сами тромбоциты очень быстро изолируют, иммобилизируют и фиксируют к стенке сосуда чужеродные объекты. Фибрин и ксенобиотики вскоре становятся объектами фагоцитоза. Это вторая линия неспецифической защиты. В дальнейшем подключается третья (уже специфическая) линия – выработка антител.
Обезвреживание микромалекулярных ксенобиотиков обеспечивается системой микросомального окисления, системной перекисного окисления липидов и системой образования безвредных парных соединений.
Система микросомального окисления (СМО) локализована в печени. При гомогенизации и последующем центрифугировании клеток печени их эндоплазматический ретикулум разрушается. Обрывки его мембран образуют мешочки, называемые микросомами. В мембраны микросом встроены ферментные комплексы. Они малоспецифичны: могут окислять сотни тысяч ксенобиотиков. Конечным звеном цепи ферментов является цитохром Р-450- пигмент, представляющих собой, как и гемоглабин, комплекс белка с гемом. Свое название он получил оттого, что в восстановленной форме он связывается с СО, с образованием пика поглощения света на длине волны 450 нм. Суть превращений, катализируемых СМО, состоит в том, что жирорастворимые ксенобиотики (они опасны, так как накапливаются в биомембранах) превращаются в водорастворимые путем включения в состав ксенобиотика атома кислорода, активируемого на цитохроме Р-450. Гидрофильные вещества легче извлекаются из организма почками и выводятся, не накапливаясь в организме. Физиологическая роль СМО состоит в обеспечении окисления эндогенных жирорастворимых субстратов, свойственных организму: стероидных гормонов, жирорастворимых витаминов, холестерина, жирных кислот. По мнению В.В. Иванова (1994), СМО и цитохром Р-450 являются основной детоксицирующей системой организма.
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) представляет собой физиологический процесс, постоянно протекающий в клеточных мембранах. В организме есть два пути использования кислорода – оксидазный и оксигеназный.
Оксидазный путь связан с окислением энергетических субстратов с помощью окислительно-восстановительных ферментов дыхательной цепи, конечным звеном которой является цитохромоксидаза. Кислород на этом пути присоединяет к себе четыре электрона. В результате такого восстановления кислорода образуется вода. Включения кислорода в молекулу окисляемого субстрата на этом пути не происходит. Оксидазный путь сопряжен с аккумуляцией энергии в макроэргических фосфорных соединениях (АТФ) и является главным источником энергии в живых системах.
Оксигеназный путь характеризуется тем, что полного восстановления кислорода не происходит, а в результате присоединения к нему одного, двух или трех электронов образуются так называемые активные формы кислорода. Последние являются по существу свободными радикалами, обладающими способностью реагировать с эндогенными субстратами, причем один из атомов или молекула кислорода включается при этом в окисляемый субстрат. Среди эндогенных субстратов особое место занимают жирные кислоты. Известно, что при возбуждении симпато-адреналовой системы происходит мобилизация жира из жировых депо. Кроме того, избыточная секреция катехоламинов и повышение содержания в клетках кальция, что наблюдается при разных видах стресса, активируют фосфолипазы (в частности, фосфолипазу А2), которые отщепляют от фосфолипидов оболочек клеток полиненасыщенные жирные кислоты (в частности, архидоновую кислоту). Ферментные системы, окисляющие липиды, при чрезмерном количестве липидов переработать их не в состоянии. Избыток липидов сбрасывается на путь свободно-радикального окисления. При этом из них образуются так называемые перекисные соединения (продукты ПОЛ). Эти соединения необходимы для нормальной жизнедеятельности клеток. Они влияют на проницаемость клеточных мембран, регулируют активность встроенных в мембраны ферментов, обеспечивают синтез биологически активных веществ (в частности, простангландинов). Для нашей темы важно то, что они способны разрушать ксенобиотики. Правда, продукты ПОЛ при их чрезмерном образовании могут повреждать и клеточные мембраны. По-видимому, этот механизм лежит в основе патогенеза многих заболеваний. Однако при обыденных стрессорных ситуациях повреждающее действие продуктов ПОЛ нейтрализуется антиокислительной системой, в состав которой входят витамины (вит.Е, вит.С), ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза) и некоторые вещества, обладающие свойством восстановителей (цистеин, убихинон, глютатион восстановительный).
Важную роль в обезвреживании токсичных молекул играет образование парных соединений (конъюгатов) с естественными компонентами организма – глюкуроновой кислотой (с образованием глюкуронидов), глютатионом (с образованием меркаптуровых кислот). Реакции эти катализируются трансферазами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Образующиеся конъюгаты легко удаляются из организма. Так обезвреживаются, например, токсичный свободный билирубин, преобразующийся в глюкуронид билирубина, или промышленный яд анкрилонитрил, преобразующийся в меркаптуровую кислоту.
