А. Усиление боли (облегчение восприятия)

В спинном мозге существуют по крайней мере три механизма центральной сенситизации:

1. "Реакция испуга" (см. выше) и сенситизация вторых нейронов пути болевой чувствитель­ности. При повторяющейся стимуляции час­тота импульсации нейронов широкого ди­намизма ступенчато возрастает, даже если интенсивность повторного стимула не увели­чивается. Кроме того, для нейронов широкого динамизма характерна спонтанная активация даже после прекращения поступления им­пульсов по афферентным волокнам типа С.

2. Расширение рецепторных полей. Вторые аф­ферентные нейроны, расположенные в зад­них рогах, расширяют свои рецепторные поля таким образом, что окружающие их нейроны отвечают на те стимулы, к которым были до того интактны.

3. Гипервозбудимость сгибательных рефлексов. Усиление сгибательных рефлексов наблюда­ется как ипсилатерально, так и контралате-рально.

Рис. 18-3. Фосфолипаза С (ФЛ С) катализирует гидролиз фосфатидилинозитола-4,5-бифосфата (ФИФ₂), при этом образуются инозитолтрифосфат (ИФ₃)и диацилглицерол (ДАГ). Важную роль играет протеинкиназа С (ПК С). Фос­фолипаза A₂ (ФЛ A₂) катализирует превращение фосфатидилхолина (ФХ) в арахидоновую кислоту (AK)

К нейромедиаторам центральной сенситизации от­носятся субстанция P, пептид, ассоциированный с геном кальцитонина, вазоинтестинальный пеп­тид, холецистокинин, ангиотензин, аланин, а так­же возбудительные аминокислоты — L-глютамат и L-аспартат. На мембране нейронов находятся ре­цепторы, связанные с G-белком. Нейромедиаторы взаимодействуют с этими рецепторами, что изме­няет возбудимость мембраны нейрона. Тонкие ме­ханизмы этого взаимодействия включают актива­цию внутриклеточных вторичных мессенджеров, фосфорилирование белков, высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо (см. рис. 18-3).

Активируя NMDA- и нeNMDА-рецепторные ме­ханизмы, глютамат и аспартат играют важную роль в процессе "реакции испуга" (NMDA — это N-метил D-аспартат). Полагают, что эти аминокислоты в значительной степени ответственны за индукцию и поддержание центральной сенситизации. Актива­ция NMDA-рецепторов увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция в спинномозговых ней­ронах и активизирует фосфолипазу С (ФЛ С). Воз­росшая концентрация внутриклеточного кальция приводит к активации фосфолипазы A₂ (ФЛ A₂), которая катализирует превращение фосфатидилхо-лина (ФХ) в арахидоновую кислоту (AK), из кото­рой, в свою очередь, образуются простагландины. Фосфолипаза С (ФЛ С) катализирует гидролиз фосфатидилинозитола-4,5-бифосфата (ФИФ₂) на инозитолтрифосфат (ИФ₃) и диацилглицерол (ДАГ), которые являются вторичными мессендже-рами. ДАГ активирует протеинкиназу С (ПК С).

Активация NMDA-рецепторов, кроме того, ин­дуцирует синтетазу оксида азота и, следовательно, способствует образованию этого соединения. Про­стагландины и оксид азота облегчают высвобожде­ние возбудительных аминокислот в спинном мозге. Следовательно, такие ингибиторы циклооксигена-зы, как ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты, дают важный аналгегпический эффект на уровне спинного мозга.

Б. Ослабление боли (ингибирование, подавле­ние болевой чувствительности). Проведение ноци-цептивного импульса в спинном мозге может быть

ингибировано сегментарной активностью непосред­ственно на уровне спинного мозга, а также нисходя­щими влияниями из супраспинальных центров.

1. Сегментарное ингибирование. Активация крупных афферентных волокон, опосредующих эпикритическую (неноцицептивную) чувствитель­ность, ингибирует активность нейронов широкого динамизма и проведение импульсов по спинотала-мическому пути. Кроме того, ноцицептивная сти­муляция в одной области ингибирует активность нейронов широкого динамизма и, соответственно, боль в другой области тела. Эти наблюдения под­крепляют "шлюзовую" теорию распространения болевых импульсов в спинном мозге.

Глицин и γ-аминомасляная кислота (ГАМК) -это аминокислоты, которые являются тормозными нейромедиаторами. Они играют важную роль в сег-ментарном ингибировании болевых ощущений на уровне спинного мозга. Антагонисты глицина и γ-аминомасляной кислоты вызывают выраженную активацию нейронов широкого динамизма, что при­водит к аллодинии и гиперестезии. Существуют два подтипа ГАМК-рецепторов: ГАМК_А, агонистом ко­торых является мусцимол, и ГАМК_В, агонистом которых служит баклофен. Сегментарное ингибиро­вание опосредовано через ГАМК_в-рецепторы, акти­вация которых ведет к повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов калия. ГАМК_А-ре-цепторы функционируют как канал для ионов хлора, их активация увеличивает проницаемость мембраны для Сl^-. Бензодиазепины потенцируют влияние аго-нистов на ГАМК_А-рецепторы. Активация глицино­вых рецепторов также увеличивает проницаемость мембраны нервной клетки для ионов хлора. Стрих­нин и столбнячный токсин являются антагонистами глициновых рецепторов. Кроме того, глицин стиму­лирует NMDA-рецепторы, поэтому эффекты, кото­рые он дает, сложнее эффектов ГАМК.

Аденозин тоже модулирует ноцицептивную ак­тивность в задних рогах спинного мозга. Известны по меньшей мере два рецептора: A₁, активация кото­рого ингибирует аденилатциклазу, и A₂, стимуляция которого, напротив, ее активирует. Антиноцицептив-ное действие аденозина проявляется через A₁-рецеп­торы. Метилксантины, ингибируя фосфодиэстеразу, блокируют антиноцицептивный эффект аденозина.

2. Супраспинальное ингибирование. Некоторые супраспинальные структуры посылают волокна в спинной мозг, ингибируя передачу болевых им­пульсов в задних рогах. Эти структуры включают центральное серое вещество (оно окружает водо­провод мозга), ретикулярную формацию и ядро шва. Стимуляция центрального серого вещества вызыва­ет у человека аналгезию всего тела. Аксоны этих нисходящих путей оказывают ингибирующее влия­ние — как пресинаптическое (на первые нейроны путей проведения болевой чувствительности), так и постсинаптическое (на вторые и вставочные нейро­ны). Антиноцицептивное действие опосредовано че­рез α₂-адренорецепторы, серотониновые рецепторы, а также μ-, δ- и χ-опиатные рецепторы. Роль моно­аминов в ингибировании боли объясняет аналгети-ческий эффект антидепрессантов, которые блокиру­ют обратный захват катехоламинов и серотонина. Стимуляция этих рецепторов (которые также связа­ны с G-белками) активирует вторичные мессендже-ры, что открывает калиевые каналы и ингибирует высвобождение кальция из внеклеточных депо.

Антиноцицептивные нисходящие адренергичес-кие пути начинаются главным образом в сером ве­ществе коры и ретикулярной формации. Норадре-налин опосредует антиноцицептивный эффект через активацию пре- и постсинаптических α₂-ад-ренорецепторов. По крайней мере часть аксонов из серого вещества коры переключаются на нейронах ядра шва и ретикулярной формации продолгова­того мозга; из ядра шва серотонинергические во­локна следуют в составе дорсолатерального кана­тика к нейронам задних рогов спинного мозга и ингибируют их активность.

Эндогенная опиатная система (представленная главным образом ядром шва и ретикулярной фор­мацией) действует через метионин-энкефалин, лейцин-энкефалин и β-эндорфин, антагонистом которых является налоксон. Эти опиоиды оказы­вают пресинаптическое действие, вызывая гипер-поляризацию первых нейронов и ингибируя высвобождение субстанции P; они также обеспе­чивают некоторое постсинаптическое ингибирова-ние. В противоположность им экзогенные опиоиды. оказывают главным образом постсинаптическое действие, ингибируя вторые или вставочные ней­роны в студенистом веществе.

УПРЕЖДАЮЩАЯ АНАЛГЕЗИЯ

Возникновение концепции "упреждающей анал-гезии" при хирургическом вмешательстве было обусловлено осознанием важного значения перифе­рической и центральной модуляции боли. Суть кон­цепции "упреждающей аналгезии" состоит в том, что с помощью лекарственных препаратов необхо­димо добиться полноценной аналгезии до нанесения хирургической травмы. Для обеспечения этого эф­фекта можно использовать инфильтрационную анестезию, центральную блокаду, опиоиды, несте-роидные противовоспалительные препараты, кета-мин. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что упреждаюшая аналгезия может значительно ослабить периферическую и центральную сенситизацию к ноцицептивным стимулам. Ряд клинических исследований также подтверждает эту концепцию: по их данным, упреждающая аналгезия снижает потребность в анальгетиках после опера­ции, а также может улучшить исход.