Особенности проявления наследственной патологии

Прежде чем обсуждать особенности проявления наследственной патологии, следует уточнить понятия врожденной, семейной и наследственной патологии.

Под термином «врожденная» патология наиболее часто понимают все виды патологии, которые возникают в ходе внутриутробного развития человека и имеют место при рождении или проявляются вскоре после него. При этом врожденные болезни могут быть как приобретенными, т.е. связанными с действием внешних и внутренних факторов, нарушающих ход эмбрионального развития, так и наследственными. Врожденные болезни могут иметь случайный (спорадический) или семейный характер.

Семейные болезни – все виды патологии, проявляющиеся у нескольких членов одной семьи (за исключением случаев острых инфекционных заболеваний). Семейные болезни могут иметь наследственную или ненаследственную природу, быть врожденными или приобретенными.

Наследственными являются все патологические состояния и болезни человека, которые обусловлены нарушениями в его генетической программе (генными и хромосомными мутациями), независимо от того, проявляются они при рождении или в процессе жизни, встречаются у отдельных членов семьи или нескольких родственников.

В основе особенностей клинической картины наследственной патологии лежат генетические закономерности действия и взаимодействия генов, закономерности их реализации в определенных условиях внешней по отношению к гену среды.

К числу особенностей наследственной патологии относятся: врожденный и семейный характер, хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение, полисистемность и множественность поражения, специфический характер и возрастозависимая манифестация патологических проявлений, отсутствие эффективных способов терапии, приуроченность ряда патологических состояний к определенным этническим группам населения.

1. Врожденный характер заболевания. К моменту рождения каждый организм обладает индивидуальным набором нормальных и патологических генов (аллелей), которые, реализуясь в определенных условиях среды, обуславливают состояние здоровья или наследственной патологии. Изменения генетической информации, составляющие основу наследственных болезней, могут быть унаследованы от родителей, либо возникают в генетическом аппарате половых клеток родителей, в зиготе или на ранних стадиях развития эмбриона. Поэтому все наследственные признаки человека (за исключением проявлений соматических мутаций) являются врожденными, независимо от времени их проявления, или манифестации.

2. Семейный характер заболевания. Большинство наследственных заболеваний проявляется поражением нескольких членов семьи, относящихся к одному или разным поколениям. Однако не все случаи семейной патологии являются наследственными. Например, профессиональные болезни в семьях-династиях, или инфекции, поражающие всех или многих контактных родственников. В то же время, наличие заболевания только у одного из членов семьи не исключает наследственного характера этой болезни, поскольку последняя может быть следствием спорадической мутации (хромосомные мутации или генные мутации, возникающие de novo) или гетерозиготности родителей по рецессивному аллелю (сегрегация мутантного фенотипа при фенилкетонурии). Кроме того, в силу неполной пенетрантности или низкой экспрессивности гена признаки болезни могут не проявляться даже у носителей патологического аллеля.

3. Возрастозависимая манифестация клинической картины. Проявление клинической картинынаследственного заболевания, как правило, приурочено к определенному этапу онтогенеза и определенному возрасту больного. Прежде всего, это касается генных болезней и объясняется тем, что каждый ген экспрессируется в определенных клетках и в строго определенное время. Таким образом, время начала заболевания выступает при наследственных болезнях в качестве дополнительного дифференциально диагностического признака. Например, клиника миопатии Дюшенна проявляется в 2-4 года, миопатии Беккера в возрасте старше 10 лет, миопатии Эрба-Рота в 18-20 лет.

4. Хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение. Для наследственных болезней, начинающихся в любом возрасте, характерно длительное хроническое течение с прогредиентным (прогрессирующим), нередко рецидивирующим характером клинической картины. Например, легочная форма муковисцидоза всегда сопровождается хронической пневмонией с бронхоэктазами и периодически обостряется и осложняется присоединяющейся бактериальной или вирусной инфекцией. Хронический процесс при наследственных болезнях является следствием постоянного действия мутантного гена. Степень прогредиентности одного и того же заболевания различается у разных больных, что формально можно объяснить взаимодействием генов в генотипе (генотип каждого человека индивидуален). Рецидивирующий характер течения наследственной патологии, возможно, обусловлен не только особенностями функционирования генов у больных, но и воздействиями на них внешних и внутренних средовых факторов (нарушение питания, стресс, охлаждение, инфекции и т.д.).

5. Полисистемность и множественный характер поражения отличает наследственные болезни от ненаследственных. При этом симптомы поражения разных органов и систем либо взаимосвязаны эмбриологически, физиологически, патогенетически и т.д., либо нет. Например, нарушение смыкания верхних дуг позвонков может сопровождаться или нет несмыканием кожи и/или нервной трубки на соответствующем уровне позвоночника. В результате этих эмбриологически связанных процессов могут формироваться: скрытая спинно-мозговая грыжа (spina bifida occulta), открытая спинно-мозговая грыжа (spina bifida aperta), содержащая разной степени деформированный спинной мозг и его оболочки (менингоцеле, менингомиелоцеле, менингомиелоцистоцеле), либо рахишиз, при котором спинной мозг как таковой отсутствует и имеет вид деформированной тонкой пластинки или желоба. Нередко при наследственных болезнях невозможно установить какой-либо связи между сопровождающими их симптомами. Так, при синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидля невозможно установить каких-либо физиологических или эмбриологических связей между развивающимися у больных симптомами - ожирением, гипогенитализмом, преаксиальной полидактилией и пигментной дистрофией сетчатки. По мнению Э.Хадерна такая особенность наследственных болезней объясняется плейотропным, т.е. множественным, действием гена, при котором патологический ген проявляется независимо в зачатках разных тканей, и синдром формируется как сумма независимых эффектов. Следует подчеркнуть, что плейотропное проявление мутантного гена, обнаруживаемое при различных, если не при всех наследственных болезнях, не характерно для ненаследственной, в том числе мультифакториальной патологии, где в абсолютном большинстве случаев патологический процесс начинается локально, а затем уже может получить сколь угодно широкое развитие. Из сказанного следует, что на основании только описания клинической картины и сочетания определенных симптомов, можно выделять многие моногенные наследственные синдромы.

6. Специфические симптомы. Наличие у больного редко встречающихся специфических симптомов позволяет предположить врожденный или наследственный характер заболевания, а нередко и установить диагноз. Так, некоторые специфические свойства мочи (мышиный запах, потемнение на воздухе) позволяют предположить такие аминоацидопатии, как фенилкетонурию и алкаптонурию. Снижение свертываемости крови и повышенная кровоточивость могут указывать на болезнь фон Виллебранда или гемофилию, голубые склеры - на болезни соединительной ткани и несовершенный остеогенез. Вывих или подвывих хрусталика характерны для трех наследственных форм патологии: синдрома Марфана, синдрома Вейля-Марчезани, гомоцистинурии. Сочетание непропорциональной карликовости со своеобразными лицевыми симптомами характерно для ахондроплазии. Огрубение черт лица, низкий рост, деформации костей и контрактуры суставов в сочетании с гепатоспленомегалией, сердечно-легочной недостаточностью, снижением слуха указывают на мукополисахаридоз. При описании наследственных синдромов используется даже принцип указания минимальных диагностических признаков (см. справочник «Наследственные синдромы» под ред. С.И.Козловой).

7. Диагностическая значимость микропризнаков и нормальных вариантов фенотипа. Для наследственной патологии важное диагностическое значение приобретают так называемые малые аномалии развития (МАР), или микропризнаки и варианты нормального фенотипа. Микропризнаки – это стойкие морфогенетические варианты строения органа, не сопровождающиеся нарушениями его функции, которые сами по себе никакого медицинского или косметического значения не имеют (например, эпикант, сросшиеся брови, поперечная ладонная складка, толстые губы, глазной гипертелоризм и т.д.). Микропризнаки с той или иной частотой распространены в популяции и, как показали исследования, встречаются более чем у 15% новорожденных. Поскольку у больных с наследственными и тератогенными синдромами микропризнаки достаточно часто сопровождают основной комплекс патологических симптомов, их можно считать маркерами врожденной и наследственной патологии. При этом, оценивая диагностическую значимость микропризнаков, следует учитывать их количество, определенные сочетания и частоту встречаемости в популяции здоровых и больных людей. Показано, чем большее число (4-5 и более) и чем более редкие микропризнаки и их определенные сочетания обнаружены у больного, тем выше вероятность наследственной природы выявленного у него заболевания. Устойчивое сочетание симптомов, включая микропризнаки, является критерием многих синдромов. При этом, степень выраженности микропризнаков у разных больных может быть различной, и они могут изменяться с возрастом. Еще одной группой «симптомов» наследственных болезней, которые нельзя рассматривать даже как микропризнаки, являются варианты нормального фенотипа, такие как ямочки на щеках, высокий или низкий лоб, узкие или укороченные глазные щели, широкое или длинное лицо, большой или вздернутый нос, большие или маленькие ушные раковины, приросшая мочка ушей, тонкие или полные губы и т.д. Безусловно, что микропризнаки и варианты нормального фенотипа становятся диагностически значимыми только тогда, когда сопровождают патологию и отличают больного от его здоровых родственников или здоровых представителей популяции.

8. Аномалии и пороки развития внутренних органов нередко встречаются при тератогенных и наследственных синдромах и объясняются особенностями проявления мутантных генов на морфологическом уровне онтогенеза. Нарушение места и времени процессов морфогенеза (усиление или, наоборот, недостаточность пролиферации, дегенерации, миграции, адгезии и избирательной клеточной гибели) эмбриональных зачатков тканей и органов сопровождается формированием пороков и аномалий развития органов, недоразвитием или чрезмерным развитием отдельных частей тела, а иногда и всей его половины (так называемые синдромы гемигипертрофии).

9. Отсутствие эффекта от традиционного лечения – еще одна особенность наследственных болезней, особенно если лечение проводится в форме симптоматической и/или посиндромной терапии. Однако, если при наследственном заболевании расшифрованы ключевые звенья патогенеза и известен первичный биохимический дефект – есть возможность или, по крайней мере, надежда на разработку адекватной патогенетической терапии (в форме диетотерапии или специфической медикаментозной терапии). Такие способы лечения уже разработаны для ряда наследственных нарушений метаболизма (фенилкетонурия, галактоземия, целиакия, муковисцидоз, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Гоше и т.д.) и продолжают разрабатываться для других. Кроме того, в последние годы все более активно разрабатываются и внедряются в практическую медицину методы генотерапии, направленные на внедрение в клетку нормального варианта недостающего или аномально функционирующего гена.

10. Этническая приуроченность патологических признаков и состояний -характерная для ряда этнических групп населения встречаемость определенных, в первую очередь, аутосомно-рецессивных заболеваний. Например, высокая частота встречаемости болезни Альцгеймера и болезни Тея-Сакса в популяциях евреев-ашкенази, серповидно-клеточной анемии и талассемии в популяциях средиземноморского населения. Информированность врачей клиницистов по популяционным частотам и структуре наследственной патологии в определенных этнических группах населения способствует своевременной диагностике этих заболеваний. Каждая популяция должна знать особенности своего генофонда, спектр и частоту встречаемости характерных для ее населения наследственных заболеваний.

Знание всех описанных специфических особенностей семиотики наследственных болезней позволит клиницистам разного профиля правильно обследовать пациента, оценить наблюдаемую клиническую картину, своевременно предположить или исключить диагноз наследственного заболевания.