Огромная роль, которую в архитектуре Раннего Возрождения сыграл Брунеллески, а в скульптуре — Донателло, в живописи принадлежала Мазаччо (1401—1428). Известный историк искусства Виппер сказал: «Мазаччо — один из самых независимых и последовательных гениев в истории европейской живописи, основатель нового реализма…» Продолжая искания Джотто, Мазаччо смело порывает со средневековыми художественными традициями. Во фреске «Троица» (1426—27), созданной для церкви Санта-Мария Новелла во Флоренции, впервые в настенной живописи Мазаччо применяет полную перспективу. В росписях капеллы Бранкаччи церкви Санта-Мария дель Кармине во Флоренции (1425—28) — главном творении своей недолгой жизни — Мазаччо придает изображениям невиданную ранее жизненную убедительность, подчеркивает телесность и монументальность своих персонажей, мастерски передает эмоциональное состояние психологическую глубину образов. Во фреске «Изгнание из рая» художник решает сложнейшую для своего времени задачу изображения обнаженной человеческой фигуры. Суровое и мужественное искусство Мазаччо оказало огромное воздействие на художественную культуру Возрождения, в частности, на творчество Пьеро делла Франческа и Микеланджело.
Развитие живописи Раннего Возрождения происходило неоднозначно: художники шли собственными, подчас разными путями. Светское начало, стремление к увлекательному повествованию, лирическое земное чувство нашли яркое выражение в произведениях Фра Филиппо Липпи (1406—69), монаха ордена кармелитов. Обаятельный мастер, автор многих алтарных композиций, среди которых лучшей считается картина «Поклонение Младенцу», созданная для капеллы в палаццо Медичи — Риккарди, Филиппо Липпи сумел передать в них человеческую теплоту и поэтическую любовь к природе.
В середине XV в. живопись Центральной Италии пережила бурный расцвет, ярким примером которого может служить творчество Пьеро делла Франческа (1420—92), крупнейшего художника и теоретика искусства эпохи Возрождения. Самое замечательное творение Пьеро делла Франческа — цикл фресок в церкви Сан-Франческо в Ареццо, в основу которых положена легенда о Животворящем древе креста. Расположенные в три яруса фрески прослеживают историю животворящего креста от самого начала, когда из семени райского дерева познания добра и зла на могиле Адама произрастает священное дерево и до конца, когда византийский император Ираклий торжественно возвращает христианскую реликвию в Иерусалим. Творчество Пьеро делла Франческа вышло за пределы местных живописных школ и определило развитие итальянского искусства в целом.
Во второй половине XV столетия в Северной Италии в городах Вероне, Ферраре, Венеции работали многие талантливые мастера. Среди живописцев этого времени наиболее знаменит Андреа Мантенья (1431—1506) — мастер станковой и монументальной живописи, рисовальщик и гравер, скульптор и архитектор. Живописная манера художника отличается чеканностью форм и рисунка, строгостью и правдивостью обобщенных образов. Благодаря пространственной глубине и скульптурности фигур Мантенья достигает впечатления застывшей на мгновенье реальной сцены — настолько объемно и естественно выглядят его персонажи. Большую часть жизни Мантенья прожил в Мантуе, где создал самое известное свое произведение — роспись «Камеры дельи Спози» в загородном замке маркиза Гонзага. Одними лишь средствами живописи он создал здесь роскошный ренессансный интерьер, место для торжественных приемов и праздников. Пользовавшееся огромной известностью искусство Мантеньи оказало влияние на всю северо-итальянскую живопись.
Особое место в живописи Раннего Возрождения принадлежит Сандро Боттичелли (1445—1510), современнику Леонардо да Винчи и молодого Микеланджело. Изысканное искусство Боттичелли с элементами стилизации (т.е. обобщения изображений с помощью условных приемов — упрощения цвета, формы и объема) пользовалось большим успехом в кругу образованных флорентийцев. В основе искусства Боттичелли в отличие от большинства мастеров Раннего Возрождения лежало личное переживание. Среди множества картин, созданных Боттичелли, есть несколько прекраснейших творений мировой живописи («Рождение Венеры», «Весна»). Исключительно чуткий и искренний, Боттичелли прошел сложный и трагический путь творческих исканий — от поэтического восприятия мира в юности до мистицизма и религиозной экзальтации в зрелом возрасте.