Лекции.Орг


Поиск:




Категории:

Астрономия
Биология
География
Другие языки
Интернет
Информатика
История
Культура
Литература
Логика
Математика
Медицина
Механика
Охрана труда
Педагогика
Политика
Право
Психология
Религия
Риторика
Социология
Спорт
Строительство
Технология
Транспорт
Физика
Философия
Финансы
Химия
Экология
Экономика
Электроника

 

 

 

 


Биохимические механизмы патологии обмена липидов




Нарушение переваривания жиров может быть результатом действия двух факторов: уменьшения секреции желчи, необхо­димой для эмульгирования жиров в кишечнике, и уменьшения секреции панкреатической липазы. Снижение секре­ции желчи возможно при механическом перекрытии желчно­го протока, например, камнями, образовавшимися при желчнокаменной болезни.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЖИРНЫХ КИСЛОТ

b- окисление может быть нарушено в результате дей­ствия ряда факторов, приводящих к снижению скорости пере­носа жирных кислот через мембрану митохондрий, например,

· при генетическом дефекте карнитинацилтрансферазы в скелетных мышцах;

· при лечении сахарного диабета сульфанилмочевиной, так как она ингибирует карнитинацилтрансферазу;

· при низкой активности ферментов, синтезирующих кар­нитин из незаменимых аминокислот: лизина и метиони-на; снижение концентрации карнитина замедляет процесс b-окисления;

· при длительном гемодиализе, когда теряется карнитин;

· при длительной ацидурии, так как карнитин выводится как основание с органическими кислотами.

Скорость b-окисления может снизиться также вследствие нарушения активности ферментов при процессе окисления жирных кислот внутри митохондрий. Наиболее часто встре­чается генетический дефект фермента ацил-СоА-дегидрогеназы.В митохондриях человека 3 типа такого фермента: для дегид­рирования жирных кислот с короткой, средней и длинной це­пями. Дефект фермента дегидрогеназы, окисляющего жирные кислоты со средней цепью, встречается наиболее часто — 1:10 000. Генетические дефекты этого фермента распростране­ны больше, чем дефект фермента фенилаланингидроксидазы, вызывающий фенилкетонурию. Для детей грудного возраста в отличие от взрослых b-окисление жирных кислот, получае­мых с грудным молоком, является основным источником энер­гии. У детей с дефектом данного фермента уменьшается ско­рость b-окисления жирных кислот, глюкоза используется в большей степени, чем при нормальном метаболизме, и в ре­зультате развивается гипогликемия. Это состояние является причиной внезапной детской смертности более чем в 10 % слу­чаев.

Снижение скорости b-окисления жирных кислот в резуль­тате указанных причин у взрослых приводит к мышечной сла­бости, невозможности длительной физической работы. В мы­шечных клетках накапливаются вакуоли жира. В результате нарушения структуры мембран мышечных клеток происходит выделение миоглобина в кровь и наблюдается миоглобинурия.

ОЖИРЕНИЕ ПЕЧЕНИ

Печень активно синтезирует жиры из продуктов распада углеводов. В норме имеется баланс между скоростью синтеза жиров в печени и скоростью выведения их из печени в кровь в составе ЛОНП. При нарушении этого баланса в печени на­капливаются жиры и происходит ожирение печени. Причин, которые вызывают ожирение печени, много. Это прежде все­го нарушение синтеза ЛОНП. Для образования нормальной структуры ЛОНП необходимы белки — аполипопротеины (апо) В-100 и A-II и значительное количество фосфатидилхолина. Синтез белков, входящих в состав ЛОНП, и формиро­вание самого липопротеинового комплекса требуют нормаль­ного состояния мембран эндоплазматического ретикулума. Поражение клеток печени в результате гепатитов различной этиологии, интоксикаций, сахарного диабета, хронической алкогольной интоксикации, отсутствия незаменимых амино­кислот в пище, например метионина — донора метальных групп, необходимых для синтеза фосфотидилхолина, приво­дит к нарушению синтеза ЛОНП и в итоге к ожирению пече­ни. Ожирение печени может развиваться при длительном го­лодании в результате интенсивной мобилизации жира из жи­ровой ткани и перемещения освободившихся жирных кислот в печень. Диагноз ожирения печени может быть поставлен по результатам биопсии, если в гепатоцитах обнаруживаются вакуоли с жиром.

ОЖИРЕНИЕ

Ожирение - это увеличение отложения жира в адипо цитах по сравнению с нормой. В норме у человека с массой тела около 70 кг количество жира в депо около 10-11 кг. Ожирение очень распростра­нено оно наблюдается почти у 50% людей старше 50 лет. Увеличение количества жировых клеток у плода начинается в последнем триместре беременности, заканчивается в препубертатном периоде. После этого жировые клетки могут увеличиваться уменьшаться в размерах, но количество их не меняется в течение жизни.

Первичное ожирение развивается в результате али ментарного дисбаланса — избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии. Ко­личество потребляемой пищи зависит от многих факторов, в том числе и от регуляции чувства голода и насыщения. Голод и насыщение определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов желудочно - кишечного тракта, которые инициируют чувство насыщения: холецистокинина, нейротензина, бомбензина, лептина.

Генетические факторы в развитии ожирения. Метаболические различия между тучными и худыми людьми до настоящего времени не могут быть определены однозначно. Имеется несколько теорий, объясняющих эти различия. Например, у людей, склонных к ожирению, вероятно, име­ется более прочное сопряжение дыхания и окис­лительного фосфорилирования, т.е. более эффек­тивный метаболизм. Согласно другой теории у людей возможно разное соотношение аэроб­ного и анаэробного гликолиза. Анаэробный гликолиз как менее эффективный сжигает гораздо больше глюкозы, в результате чего снижается ее переработка в жиры.

У человека и животных имеется ген ожирения — obese gene. Одиночные мутации в этом гене приво­дят к развитию ожирения. Продуктом экспрессии гена ожирения является белок ob. Тривиальное на­звание этого белка «лептин» (от греч. тонкий, худой). Он состоит из 145 аминокислот и секретируется в кровь адипоцитами. Получены доказательства того, что лептин действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани.

Получены доказательства того, что белок ob действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани. В эксперименте при внутривенном введении животному (крысе) белка ob в количестве 6—8 мкг в день уве­личиваются энергетический обмен, потребление кислорода, температура тела, двигательная активность и снижается по­требление пищи. В результате уменьшается масса тела вслед­ствие снижения количества жиров в организме. Это действие белка ob проявляется не только у мышей линии ob/ob с дефек­тным геном ожирения, но и у нормальных мышей с ожирени­ем, вызванным избыточным потреблением жиров. Действие белка ob наиболее эффективно при введении в латеральный желудочек мозга.

Следовательно, одним из органов-мишеней белка ob явля­ется центральная нервная система (ЦНС), через которую гор­мон осуществляет свое действие.

К настоящему времени описаны 5 одиночных му­таций, которые в гене лептина ассоциируются с фе­нотипом ожирения. Для этого фенотипа характерны повышение отложения жиров в жировой ткани, чрез­мерное потребление пищи, низкая физическая актив­ность и развитие сахарного диабета II типа.

Патоге­нез ожирения при дефекте гена ob может быть следующим: низкий уровень лептина в крови явля­ется сигналом недостаточного количества запаса жи­ров в организме и этот сигнал включает механизмы, приводящие к повышению аппетита и в результате к увеличению массы тела. Однако ожирение у челове­ка является полигенным заболеванием и может вы­зываться различными причинами.

Даже если жиро­вые клетки продуцируют достаточное количество лептина, может развиваться ожирение, если в резуль­тате индивидуальных особенностей организма созда­ется более высокий порог концентрации лептина, прежде чем включаются механизмы, приводящие к снижению массы тела. Изменение порога концент­рации лептина может происходить в процессе инди­видуального развития организма, поэтому некоторые индивидуумы, с нормальной массой тела в ранний пе­риод жизни, превращаются в тучных в более позднее время. На синтез белка ob влияют другие гормоны. В настоящее время активно изучаются свойства это­го белка и его полиморфные формы для решения воп­роса о возможности применения лептина для регу­ляции массы тела у человека.

Нарушения метаболизма у людей, страдающих ожирением. У людей с избыточным количеством жировой ткани имеют­ся следующие общие отклонения от нормального обмена ве­ществ:

1. снижена толерантность к глюкозе (может восстанавли­ваться при снижении массы тела);

2. гипертриглицеридемия в результате гиперлипопротеинемий II—V типов, чаще всего повышена концентрация ЛОНП и ЛНП;

3 гиперинсулинемия;

4 снижена продукции гормона роста.

Наиболее распространенные последствия ожирения — сер­дечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, желчнокаменная болезнь.

Вторичное ожирение — это тип ожирения, кото­рое развивается в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного.

Гипофизарное ожирение (болезнь Иценко — Кушинга) развивается в результате гиперфункции коры надпочечни­ков.

Гипотиреоидное ожирение — следствие недостаточности функции щитовидной железы.

Гипоовариальное ожирение — результат снижения секреции половых гормонов, часто развивается после удаления яични­ков.

Гиперкетонемия – повышение концентрации кетоновых тел в крови. Все кетоновые тела являются органическими кислотами. Их накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону. Это состояние называется кетоацидоз. Нарушается работа многих ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к ускоренному образованию ацетона.

Ацетон - токсичное вещество (органический растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего - клетки нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (гипергликемическая кома).

В очень тяжелых случаях может наступить гибель организма. Организм пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление кетоновых тел в моче – называется кетонурией.

ДИСЛИПРОТЕИНЕМИИ

Дислипопротеинемии — это нарушения состава липопротеинов крови и транспорта липидов кровью. Проявляются чаще в повышении концентрации какого-либо типа липопротеинов или в сочетанном увеличении содержания некоторых липо­протеинов.

Нарушения обмена липопротеинов широко распростране­ны и являются причинами или проявлением 30 различных бо­лезней. Все дислипопротеинемии делятся на 5 классов. Имеет­ся подробная характеристика первичных (генетически обусловленных) дислипопротеинемии и вторичных, являющихся ре­зультатом других заболеваний. Изменения состава крови для каждого класса дислипопротеинемии, как первичных, так и вто­ричных, имеют общие характерные признаки.

Рецепторы к В100 были открыты американскими биохимиками Гольдштейном и Брауном. При генетическом дефекте рецепторов к B100 развивается наследственная гиперхолестеринемия, приводящая к раннему атеросклерозу. В этом случае у гомозиготных детей уже в возрасте 5-7 лет наблюдаются множественные инфаркты миокарда. У гетерозигот острые инфаркты миокарда отмечаются в 30-40-летнем возрасте. Если изменяется конформация В100, нарушается взаимодействие лиганда и рецептора. Фактор риска для этой модификации – воздействие на ЛНП компонентов табачного дыма.

У сравнительно небольшого числа людей обна­руживаются наследственные дефекты в метаболиз­ме липопротеинов, приводящие к развитию дислипопротеинемий. Одним из наиболее серьезных видов патологии такого типа является семейная ги-перхолестеринемия, вызванная мутациями в ЛНП-рецепторе. Описано более 300 мутаций в структуре это­го гена. Особенно тяжелые последствия вызывают крупные делеции в разных участках гена, нарушаю­щие синтез и созревание белка рецептора и сопро­вождающиеся нарушением катаболизма ЛНП. Сте­пень риска развития раннего атеросклероза у таких индивидуумов возрастает в 10—20 раз по сравнению со здоровыми лицами. Сходное течение болезни наблюдается у пациентов, имеющих мутантный бе­лок апоВ-100 (табл. 2). Однако при множестве при­обретенных заболеваний — сахарном диабете, гипотиреоидизме, болезнях почек — наблюдаются аномалии в составе липопротеинов, близкие к тем, что отмечаются при наследственной патологии.

Таблица 2. Типы дислипопротеинемий

Название дислипопротеинемии Дефект Характеристика изменений липидного обмена
Гиполипопротеинемии
Семейный дефицит a-липопротеинов, болезнь Тенджера Снижение содержания или отсутствие ЛВП Отсутствие апоС II в составе хиломикронов и ЛОНП, низкий уровень ЛНП, атеросклероз в пожилом возрасте
Гиперлипопротеинемии
Тип I (семейный дефицит липопротеинлипазы) А) дефект в структуре липопротеинлипазы; Б) дефицит апоС II Накопление в сыворотке крови хиломикронов и ЛОНП, низкий уровень ЛНП и ЛВП, нет риска атеросклероза
Тип II (семейная гиперхолестеринемия) Тип II a: дефект ЛНП-рецепторов или мутация в апоВ-100. Тип II б: те же дефекты + повышение концентрации ЛОНП Повышение концентрации ЛНП, гиперхолестеринемия, сопровождающаяся ранним атеросклерозом и коронарными нарушениями.
Тип III (семейная дислипоротеинемия, болезни, связанные с нарушением удаления остаточных липопротеинов) Дефект в структуре апоЕ. АпоЕ представлен изоформами: Е2 , Е3, Е4. Е2 – изоформа не реагирует с рецептором. Дефект в структуре апоВ. Повышение концентрации остаточных хиломикронов, ЛОНП и ЛНП, гиперхолестеринемия сопровождается ксантомами, атеросклерозом периферических коронарных артерий.
Тип IY (семейная гипертриацилглицеринемия) Сверхпродукция ЛОНП, вызванная гиперинсулинемией. Повышение концентрации ЛОНП, ЛНП, связанное с инсулинонезависимой формой сахарного диабета, ожирением, алкоголизмом, приемом стероидных гормонов, сопровождается коронарными болезнями.
Тип Y - Повышение содержания хиломикронов и ЛОНП, сопровождается понижением концентрации ЛНП и ЛВП, у некоторых пациентов повышен риск болезней сердца.

Атеросклероз

Наиболее частым нарушением липидного обмена является атеросклероз. Атеросклероз представляет собой патологическое утолщение внутренней, частично и средней оболочки артерий за счет формирования склерозированных бляшек, заполненных эфирами холестерина.

В состав бляшек входят, кроме ЭХС, ТАГ, гликозаминогликаны, кол­лаген, эластин, кальций, макрофаги, погибшие клет­ки. В атеросклеротических бляшках с большой частотой об­наруживается ДНК герпесвирусов (цитомегаловируса и про­стого герпеса), а также хламидии. Роль этих микроорганизмов остается пока невыясненной. При разрыве фиброзной капсу­лы под действием механических и токсических факторов об­нажается холестериновая кашица и такая «злокачественная» бляшка становится центром агрегации тромбоцитов, отложе­ния сгустков фибрина и тромбообразования.

Клиническими проявлениями атеросклероза являются раз­личные широко распространенные сосудистые заболевания разных органов: сердца, аорты, головного мозга, почек, ниж­них конечностей. Атеросклеротическая бляшка затрудняет кровоток и вызывает ишемию и гипоксию органа, а при полной закупорке сосуда бляшкой или индуцированным ею тромбом возникают инфаркт миокарда, инсульт, гангрена конечностей.

Повышение концентрации холестерина в крови является основным патогенетическим фактором в развитии атеросклероза, следствием которого может быть ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, облитерация артерий конечностей и т.п. В развитии атеросклероза играет роль не только общее увеличение содержания холестерина в крови, но и изменение соотношения ЛНП и ЛВП.

Для выяснения предрасположенности к развитию атеросклероза определяют общее содержание холестерина в сыворотке крови и в составе ЛВП, расчитывают коэффициент атерогенности по формуле: К = (ХС общ. – ХС лвп ) / ХС лвп или К = (ХС лнп. + ХС лонп ) / ХС лвп, где ХС – общая концентрация холестерина в сыворотке крови, ХС лнп., ХС лонп , ХС лвп – количество холестерина в составе ЛНП, ЛОНП и ЛВП, соответственно.

Показатель дает представление о том, во сколько количество холестерина ЛОНП и ЛНП, обеспечивает приток стероида в ткани, больше, чем количество холестерина в ЛВП, которые освобождают ткани от избытка холестерина и транспортируют в печень. Учитывая, что ЛОНП являются короткоживущими частицами, натощак этот коэффициент рассчитывают как соотношение холестерина в долгоживущих частицах ЛНП и ЛВП: К = ХС лнп /ХС лвп.

Развитие атеросклероза вызывает не простое увеличение фракции ЛНП, а повышение содержа­ния в этой фракции множественно модифициро­ванных ЛНП (ммЛНП). У этих частиц обнаружи­ваются нарушения в структуре белковых, углеводных и липидных компонентов, вызванные отщеплением концевой сиаловой кислоты от оли-госахаридных цепей (десиалированием) гликопротеинов, гликозилированием белковой части, перекисным окислением жирных кислот, частичным протеолизом и другими изменениями.

Часто ммЛНП образуют аутоиммунные комплексы с ан­тителами. Такие ммЛНП поглощаются моноцита­ми крови и макрофагами с помощью «скавенджер»-рецепторов и поступают в интиму сосудов через промежутки между клетками эндотелия. ЛНП раз­рушаются в эндолизосомах макрофагов, и ХС на­капливается в цитозоле в виде эфиров холестери­на, приводя к образованию сначала пенистых клеток, а затем и атеросклеротических бляшек. Все мероприятия по лечению гиперхолестеринемий направлены на снижение содержания холестерина в крови. Лечение атеросклероза на­чинают с диетотерапии и лечебной физкультуры, а при выраженной гиперхолестеринемии прово­дят лекарственную терапию.

Гиперхиломикронемия. Физиологическая гиперхиломикронемия наблюдается в течение 10—12ч после принятии жирной пищи. Если в голодном состоянии концентрация ТАГ хиломикронов повышена, то имеет место Гиперхиломикронемия. Исчезно­вение хиломикронов из кровотока зависит от многих факторов:

•наличия нормальной ЛП-липазы (фермент локализован в эндотелии капиляров);

•присутствия в крови ЛВП, поставляющих апо C-II и апо Е;

•нормально функционирующего механизма переноса этих аполипопротеинов на хиломикроны, что необходимо для активации ЛП-липазы и гидролиза ТАГ в составе липоп­ротеинов;

•наличия достаточного количества аполипопротеинов.

Нарушение любого из этих факторов приводит к развитию гиперхиломикронемии. Действительно, имеются наследствен­ные формы гиперхиломикронемии, обусловленные дефектом ЛП-липазы, белков апо C-II и апо Е.

Гиперхиломикронемия проявляется повышением концен­трации ТАГ (более 200 мг/дл) натощак. Если плазму крови таких больных держать при температуре 4 "С в течение су­ток, то на поверхность всплывают жирные хлопья кремово­го цвета, образованные хиломикронами.

При выраженной гиперхиломикронемии происходит ранняя потеря памя­ти, характерны боли в животе. Если концентрация ТАГ превышает 4000 мг/дл, то развивается липемия сетчатки, при которой липиды откладываются на сетчатке и в дальнейшем ухудшается зрение. Независимо от этиологии облегчение состояния наступает при резком ограничении пи­щевых жиров, и такая диета продлевает жизнь больного.

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Факторы, способствующие образованию желчных камней:

· инфекции. Ферменты микроорганизмов превращают конъюгированные желчные кислоты, обладающие боль­шей поверхностной активностью, в неконъюгированные, активность которых ниже; следовательно, они хуже эмульгируют холестерин;

· снижение концентрации желчных кислот в желчном пузы­ре в результате снижения скорости их синтеза;

· в нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кис­лот, например, в результате заболеваний кишечника.

Обычно желчные камни состоят из смеси холестерина, жел­чных пигментов и кальция с примесями других веществ; они имеют темно-коричневую окраску. Чисто холестериновые кам­ни встречаются реже и имеют форму тутовых ягод. Перемещение камней из желчного пузыря через желчный проток в кишечник проявляется «печеночной коликой» — сильной болью в правом подреберье в результате спастичес­кого сокращения гладких мышц. Если камень нарушает отток желчи из желчного пузыря, то развивается механическая желтуха.

Список использованной литературы

1.Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами /под редакцией член – корр РАН, проф. Е.С. Северина и проф. А.Я. Николаева – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 448 с.

2.Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия: Пер. с анг.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000.- 119 с – («Экзамен на отлично»)

3.Биохимические основы патологических процессов / Под ред. Е.С. Северина. – М.: Медицина, 2000. – 304 с.

4.Бышевский А.Ш., Терсенов О. А. Биохимия для врача. — Екатеринбург: «Уральский рабочий», 1994. — 384 с., ил.

5.Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Пер. с англ.: — М.: Мир, 1993. — 899 с., ил.

 





Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2016-07-29; Мы поможем в написании ваших работ!; просмотров: 2428 | Нарушение авторских прав


Поиск на сайте:

Лучшие изречения:

Студент может не знать в двух случаях: не знал, или забыл. © Неизвестно
==> читать все изречения...

2746 - | 2310 -


© 2015-2024 lektsii.org - Контакты - Последнее добавление

Ген: 0.009 с.