Синтез замещенных циклопропилкетонов

В плоскодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, поочередно отвесили непредельный кетон (10 ммоль), иодид триметилсульфоксония [Me3SO]⁺I^-(12 ммоль), межфазный катализатор [PhNEt₃]⁺I^- каталитические количества, после чего прибавили DMSO (20мл) и 14мл водного раствора NaOH (14ммоль). Реакционная масса перемешивалась 3 часа, после чего продукт реакции был экстрагирован из воды хлористым метиленом. Органический слой осушили сульфатом магния и упарили.

1-(2-Фенилциклопропил)этанон: Выход-76%.Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃): δ 7.31 – 7.26 (м,2H), 7.23 – 7.18 (м, 1H), 7.10−7.08 (м, 2H), 2.55 – 2.49 (m, 1H), 2.31 (с, 3H), 2.25– 2.19 (м, 1H), 1.71−1.65 (м, 1H), 1.41 – 1.35 (м, 1H).

1-(2-(4-Толил)циклопропил)этанон: Выход-68%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃): δ 7.09 (д, J = 7.8Гц, 2H), 6.99 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 2.51 – 2.46 (м, 1H), 2.32 (с, 3H), 2.29 (с, 3H), 2.19– 2.15 (м, 1H), 1.67 – 1.63 (м, 1H), 1.37 – 1.33 (м, 1H).

1-(2-(4-Фторфенил)циклопропил)этанон: Выход-71%.Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃): δ 7.08 –6.95 (м, 4H), 2.54 – 2.48 (м, 1H), 2.32 (с, 3H), 2.20 – 2.14 (м, 1H), 1.65 (дт, J =13.1, 4.3 Гц, 1H), 1.37 – 1.31 (м, 1H).

 

Циклопропилиминиевая перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов

 

В круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и обратным холодильником, прибавили гидрохлорид 4-бромфенилгидразина (1.2 ммоль) и циклопропил кетон (1.56 ммоль), после чего прилили 21 мл ацетонитрила. Реакционная масса перемешивалась при кипячении в течение 16 часов, после чегообразовавшийся нерастворимый осадок был отфильтрован и перекристализован(спирт/хлороформ), а маточник был упарен. Выделение тетрагидропиридазина из маточника осуществлялось путем колоночной хроматографии (хлороформ/гексан 2:1)

Триптамины:

2-(5-Бром -2метил-1H-индол -3-ил)-1-фенилэтиламин: Выход-61%. Т.Пл.. 151-153°C; Спектр ИК (KBr) 3459, 2958, 2911, 1608, 1502, 1465; Масс спектр (м/з, %) 223, 225 (21, M⁺-HCl-CPhNH₂), 222, 224 (15, M⁺-HCl-CHPhNH₂), 143 (14, M⁺-HCl-CHPhNH₂-Br), 106 (100, CHPhNH₂⁺). Спектр ЯМР (DMSO- d₆) δ 11.00 (с, 1H, NH), 8.84 (с, 3H, NH₃⁺), 7.56 (д, J = 1.5 Гц, 1H, H(4)), 7.31 (с, 5H, Ph), 7.16 (д, J = 8.5 Гц, 1H, H(7)), 7.05 (дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 1H, H(6)), 4.20–4.33 (м, 1H, CHPh), 3.42 (дд, J = 14.0, 4.1 Гц, 1H, CH₂), 3.08 (дд, J = 14.0, 10.4 Гц, 1H, CH₂), 1.82 (с, 3H, Me). Спектр ЯМР ¹³C, (DMSO- d₆) δ 137.8 (ipso -Ph), 135.3 (C(2)), 133.7 (C(5)), 130.0 (C(7a)), 128.3, 127.4 (o,m -Ph), 128.2 (p -Ph), 122.4 (C(6)), 119.6 (C(4)), 112.3 (C(7)), 111.0 (C(3a)), 104.3 (C(3)), 55.3 (CH), 30.3 (CH₂), 10.7 (Me).

2-(5-Бром -2метил-1H-индол -3-ил)-1-(4-толил)этиламин: Выход-68% Т.Пл. 169-171°C; Спектр ИК (KBr) 3417, 3346, 2921, 2887, 1627, 1518, 1470; Масс спектр(м/з, %) 223, 225 (7, M⁺-HCl-CArNH₂), 222, 224 (8, M⁺-HCl-CHArNH₂), 143 (7, M⁺-HCl-CHArNH₂-Br), 120 (100, CHArNH₂⁺).Спектр ЯМР ¹H NMR (DMSO- d₆) δ 11.02 (с, 1H, NH), 8.80 (с, 3H, NH₃⁺), 7.46 (д, 1H, J = 0.8 Гц, 1H), 7.19 (д, J = 7.8 Гц 2H), 7.15 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.10 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.04 (дд, J = 8.6, 0.8 Гц, 1H), 4.21 (уш. с, 1H), 3.41 (м, 1H), 3.06 (дд, J = 13.1, 10.7 Гц, 1H), 2.27 (с, 3H, 4-Me), 1.88 (с, 3H, 2-Me). Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d6) δ 137.6, 135.3, 134.8, 133.7, 131.4, 130.0, 128.8, 127.4, 122.3, 119.6, 112.2, 111.0, 104.4, 55.1, 30.3, 20.7, 10.8.

2-(5-Бром -2метил-1H-индол -3-ил)-1-(4-фторфенил)этиламин: Выход-50%

Тетрагидропиридазины:

1-(4-Бромфенил)-3-метил-6-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин: Выход-5%Т.Пл.. 124-128°C; Масс спектр (м/з, %) 328, 330 (100, M⁺), 251, 253 (10, M⁺-Ph), 183, 185 (28, BrC₆H₄N₂⁺), 155, 157 (61, BrC₆H₄⁺). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ 7.27 – 7.10 (м, 5H, Ar), 7.01 (д, J = 7.2 Гц, 2H, o -Ph), 6.91 (д, J = 8.9 Гц, 2H, H(3’,5’)), 4.98 (уш. с, 1H, CHPh), 2.21 – 2.04 (м, 2H, H(4)), 1.92 (с, 3H, Me), 1.95 – 1.85 (м, 1H, H(5)), 1.82 – 1.67 (м, 1H, H(5)).Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃) δ 146.2 (C-Br), 143.3 (C=N), 140.8 (ipso -Ph), 131.7 (C(2’,6’)), 128.9 (m -Ph), 127.3 (p -Ph), 126.2 (o -Ph), 114.6 (C(3’,5’)), 110.9 (C(1’)), 54.7 (C(6)), 25.2 (C(4)), 24.5 (Me), 21.7 (C(5)).

1-(4-Бромфенил)-3-метил-6-(4-толил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин: Выход-9% Масс спектр(m/z, %) 342, 344 (100, M⁺), 183, 185 (23, BrC₆H₄N₂⁺), 170, 172 (67, BrC₆H₄NH⁺), 155, 157 (48, BrC₆H₄⁺). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ 7.26 (д, J = 9.0 Гц, 2H), 7.13 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.07 – 6.97 (м, 4H), 5.05 (с, 1H), 2.34 (с, 3H), 2.28 – 2.10 (м, 2H), 2.03 (с, 2H), 2.05 – 1.92 (м, 4H), 1.94 – 1.79 (м, 1H). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃) δ 146.2, 143.4, 137.7, 136.8, 131.6, 129.6, 126.1, 114.6, 110.8, 54.5, 25.2, 24.4, 21.7, 21.1

4-Бромфенил)-3-метил-6-(4фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин: Выход-19% Т.Пл.. 97-99°C; Масс спектр (м/з, %) 346, 348 (100, M⁺), 155, 157 (60, BrC₆H₄⁺).Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ 7.17 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 6.98 (дд, J = 8.2, 5.6 Гц, 2H), 6.92 (д, J = 6.0 Гц, 2H), 6.89 (д, J = 6.5 Гц, 2H), 4.97 (с, 1H, CHAr), 2.21 – 1.99 (м, 2H, H(4)), 1.93 (с, 3H, Me), 1.98 – 1.86 (м, 1H, H(5)), 1.79 – 1.64 (м, 1H, H(5)). Спектр ЯМР ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.7, 160.4, 146.0, 143.4, 136.4, 131.7, 127.9, 127.8, 116.0, 115.7, 114.6, 111.1, 54.1, 25.3, 24.4, 21.6.

Выводы

1. Разработан новый метод синтеза триптаминов с заместителями в альфа положении этиленового фрагмента, циклопропилиминиевой перегруппировки гидразонов замещенных циклопропилкетонов.

2. Синтезирован ряд триптаминов, с различными заместителями в этиленовом фрагменте, ранее не описанных в литературе.

3. Синтезирован ряд тетрагидропиридазинов, с различными заместителями в шестом положении, ранее не описанных в литературе.

4. Данное исследование раскрывает широкие возможности для синтеза новых производных триптамина, с заместителями в альфа положении этиленового фрагмента, которые будут являться потенциальными аналогами уже известных соединений, проявляюших широкий спектр биологической активности.

 

Список литературы

1. Beyer, K. H.; Lee, W. V. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1942, 74, 155–162.

2. Salikov, R. F.; Belyy, A. Y.; Tomilov, Y. V., The rearrangement of cyclopropylketone arylhydrazones. Synthesis of tryptamines and tetrahydropyridazines. Tetrahedron Letters 2014, 5936–5939.

3. Ewins A. J. XXXIII. – The synthsis of 3-β-aminoethylindole // J. Chem. Soc. Trans. – 1911. – V. 99. – P. 270–273.

4. Nakazawa H., Kumagai H., Yamada H. Aromatic L-amino acid decarboxylase from Micrococcus percitreus. Purification, crystallization and properties //Agric. Biol

5. Ganellin C. R., Hollyman D. R., Ridley H. F. Aminoalkylation of metal derivatives of indole. Part II. Indolylmagnesium ioadides with halogenoalkylamines // J. Chem. Soc.

6. Brutcher F. V., Vanderwerff W. D. Concerning a preparation of tryptamine // J. Org. Chem. – 1958. – V. 23. – Iss. 1. – P. 146–147.

7. Bergman J., Bäckvall J.-E., Lindström J.-O. Synthesis and reactions of some 3-(2-haloacyl)indoles // Tetrahedron – 1973. – V. 29. – Iss. 7. – P. 971–976.

8. Snyder H. R., Katz L. The alkylation of aliphatic nitro compounds with gramine. A new synthesis of derivatives of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. – 1947. – V. 69. – Iss. 12. – P. 3140–3142.

9. Flaugh M. E., Crowell T. A., Clemens J. A., Sawyer B. D. Synthesis and evaluation of antivulatory activity of a variety of melatonin analogues // J. Med. Chem. – 1978. – V. 2. – Iss. 1. – P. 63–69.

10. Noland W. E., Hartman P. J. The nitroethylation of indole. A new synthesis of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. – 1954. – V. 76. – Iss. 12. – P. 3227–3228.

11. Young E. H. P. The synthesis of 5-hydroxytryptamine (serotonin) and related tryptamines // J. Chem. Soc. – 1958. – P. 3493–3496.

12. Bruce E. Blough, Antonio Landavazo. Alpha-ethyltryptamines as dual dopamine–serotonin releasers // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters -2014-24. -P 4754–4758

13. Zuo, Z.; Ahneman, D. T.; Chu, L.; Terrett, J. A.; Doyle, A. G.; MacMillan, D. W. C. Sci. 2014, 345, 437–440.

14. Виноград Л. Х., Суворов Н. Н. Производные индола. 126. Замещенные нитротриптамины // ХГС. – 1985. – В. 9. – С. 1206–1210.

15. Shaw E., Woolley D. W. The synthesis of nitro- and aminoindoles analogous to serotonin // J. Am. Chem. Soc. – 1953. – V. 75. – Iss. 8. – P. 1877–1881

16. Gore S., Baskaran S., König B. Fischer indole synthesis in low melting mixtures // Org. Lett. – 2012. – V. 14. – Iss. 17. – P. 4568–4571.

17. Khedkar V., Tillack A., Michalik M., Beller M. Efficient one-pot synthesis of tryptamines and tryptamine homoloques by amination of chloroalkynes // Tetrahedron Lett. – 2004. – V. 45. – Iss. 15. – P. 3123–3126.

18. Abramovich R. A., Shapiro D. Tryptamines, Carbolines, and related compounds. Part II. A convenient synthesis of tryptamines and β-carbolines // J. Chem. Soc. – 1956. – P. 4589–4592.

19. Schmidt, A. M.; Eilbracht, P. J. Org. Chem. 2005, 70, 5528–5535.

20. Fleming I., Woolias M. A new synthesis of indoles particularly suitable for the synthesis of tryptamines and tryptamine itself // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. – 1979. – P. 829–837.

21. Nicolaou K. C., Krasovsky A., Trépanier V. É., Chen D. Y.-K. An expedient strategy for the synthesis of tryptamines and other heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. – 2008. – V. 47. – P. 4217–4220.