Модификации индола и его производных

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

Институт органической химии

Им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

(ИОХ РАН)

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

(ВХК РАН)

Трайнов Константин Павлович

Синтеза разветвленных триптаминов на основе циклопропилиминиевой перегруппировки гидразонов замещенных циклопропилкетонов

 

 

Научный руководитель: к.х.н., н.с. Саликов Р. Ф.

 

Москва – 2014

 

Оглавление

Введение. 3

1. Литературный обзор. 5

1.1. Модификации индола и его производных. 5

1.2. Модификации реакции Фишера. 8

1.2.1 Защита карбонильной группы γ-аминобутаналя. 8

1.2.2. Защита или использование предшественников аминогруппы. 8

1.2.3 Использование соединений, содержащих скрытые формы и карбонильной и аминогруппы.. 10

1.3. Другие способы. 12

2. Обсуждение результатов. 13

3. Экспериментальная часть. 16

3.1. Синтнез α-β непредельных кетонов. 16

3.2. Синтез замещенных циклопропилкетонов. 16

3.3 Циклопропилиминиевая перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов. 17

Выводы.. 19

Список литературы.. 20

 

 

Введение

Триптамины являются важным классом биологически активных молекул. Некоторые соединения данного класса образуются в процессе метаболизма живых организмов. Широкий интерес химиков производные триптамина привлекли после открытия серотонина в 1949 году, как потенциальные аналоги данного нейромедиатора. Многие из открытых в дальнейшем триптаминов являлись психоактивными соединениями и стали широко использоватся в качестве агонистов 5-гидрокситриптамина (5-HT).

Рис 1.

Производные триптамина обладают высоким потенциалом для лечения различных заболеваний. Например, соединение 1 (Суматриптан) используется для лечения мигрени, а соединение 2 показывает высокий потенциал при лечении ожирения. Однако применение в фармацевтике многих аминов в большой степени ограничено легкостью их деградации в организме ферментами, такими как моноамино оксидаза [1]. Известно, что в ряде случаев введение заместителя в α-положение к аминогруппе замедляет метаболизм вещества в организме. На настоящий момент большинство известных методов синтеза триптаминов с заместителем в α-положении боковой цепи основано на модификации производных индола. Единственный метод синтеза триптамина, позволяющий вводить заместитель в альфа положение боковой цепи, и основанный на одновременном формирование индольного и этиленового фрагментов является тандемная реакция гидроформилирования и синтеза индолов по Фишеру.

Разработанная ранее в нашей лаборатории циклопропилиминиевая перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов 3 открывает путь к синтезу производных 2-(1H-индол-3-ил)этанаминов (триптаминов) 4 и 1,4,5,6-тетрагидропиридазинов 5. [2]Кроме того представляется возможным генерирование исходных гидразонов с заместителями в циклопропановом фрагменте. Перегруппировка таких гидразонов должна происходить с образованием триптамина с заместителем в этиленовом фрагменте.

Схема 1

Целью данной работы является изучение циклопропилиминиевой перегруппировки гидразонов замещенных циклопропилкетонов. Интересным представляется определение направления этих реакций, так как раскрытие циклопропанового фрагмента гидразона, может проходить как по наиболее, так и по наименее замещенной связи, что может приводести как к α- так и к β- замещенным тритапминам.

 

 

Литературный обзор

Триптамин 6 был впервые получен Эвинсом и Лайдло [3] более ста лет назад. Однако широкий интерес химиков производные триптамина привлекли только после открытия серотонина в 1949 году, как потенциальные аналоги данного нейромедиатора. Дальнейшие исследования показали что новые производные триптаминов проявляют широкий спектр биологической активности.

Первый синтез триптамина был осуществлен путем воздействия гнилостных бактерий на триптофан 7. Позднее [4], с развитием биотехнологий, когда стало возможным выделение ферментов в чистом виде, было показано, что данная реакция протекает под действием декарбоксилазы L-аминокислот (схема 2)

Схема 2.

В настоящее время к синтезу аналогов триптамина существует множество подходов. Для удобства рассмотрения их все можно разделить на два типа: модификации индола и его производных, а также методы, предполагающие одновременное формирование индольного цикла и этиленового фрагмента. Среди последних стоит выделить методы, основанные на модификациях синтеза Фишера.

Модификации индола и его производных

Методы данного типа заключаются в формировании этиленового фрагмента путем модификации индола и его производных. Существует, например, метод прямого аминоэтилирования индолилмагний иодида 8 хлораминами 9 [5], однако выход триптаминов 10 в этом случае оказывается крайне низким.(Схема 3)

Схема 3.

При действии оксалилхлорида на индол 11 с высоким выходом образуется индолглиоксилхлорид 12, который далее превращается в амид 13, восстановление которого дает триптамин.(Схема 4) [6]. В последствии этот метод был использован для синтеза триптаминов, содержащих изотопную метку ¹⁵N в индоле

Схема 4.

Синтез триптаминов с участием галогенной функции возможен и путем ацилирования индола α-галогенкарбонилхлоридами. Действие азида натрия на галогенацилиндолы 14 приводит к образованию азидов 15, которые далее превращаются в триптамины 16 восстановлением алюмогидридом лития. (Схема5) [7]. Данная реакция является хорошим методом введения заместителя в альфа положение боковой цепи триптамина. В оригинальной работе в качестве заместителя использовались R = Ph, Me, Et.

Схема 5.

Предшественниками триптаминов могут быть также соответствующие нитропроизводные. Например, 3-(2-нитроэтил)индолы 17 образуются при взаимодействии грамина 18 с нитроалканами в присутствии щелочи, (Схема 6) причем данный метод позволяет вводить заместитель в этиленовый фрагмент триптамина (R = Ph, Me, COOEt) [8]. Аналогичные нитропроизводные 17 образуются и при алкилировании индола 19 ацетоксинитроэтаном [9], а также [10] при взаимодействии индола 11 или индолилмагнийиодида 8 с нитроэтиленом получается (нитроэтил)индол 17 (в обоих случаях с невысокими выходами). (Схема 6) При этом в случае алкилирования индола ацетатом нитрогруппа яляется защищенной формой аминогруппы, в то время как в остальных случаях акцепторные свойства нитрогруппы являются принципиальными для возможности протекания реакции. Во всех случаях каталитическое гидрирование приводило к образованию производных триптамина 20 (схема 1.91).

Схема 6.

При синтезе серотонина (и его близких аналогов) Юнг использовал (2-нитровинил)индол 21, который легко получается по реакции формилиндола 22 с нитрометаном (схема 1.92). Восстановление его с помощью LiAlH₄ привело к образованию триптамина 23, а дальнейшее каталитическое гидрирование и последующая обработка креатинин-сульфатом дали серотонин 24 в виде креатинин-сульфатного комплекса (Схема 7) [11].

Схема 7.

Также хорошим методом синтеза α-замещенных триптаминов 25, путем введения этиленового фрагмента в индол является гидроксиэтилирование индола 11 путем литирования с последующим взаимодействием с оксидами алкенов.(Схема 8) Данный метод позволяет проводить реакцию стереоселективно. [12]

Схема 8

Недавно Макмиланом[13] был разработан метод синтеза триптаминов с заместителями в этиленовом фрагменте 26 из бокированного триптофана 27 с использованием фотокаталитического подхода. (Схема 9) Стоит отметить, что данный метод ограничен образованием незамещенных в индольном фрагменте триптаминов, поскольку производные триптофана недоступны.

Схема 9