III. Активаторы калиевых каналов

Миноксидил Диазоксид

IV. Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

Фенигидин

V. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

а) Ингибиторы синтеза ангиотензина II

Каптоприл

б) Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Саралазин

VI. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)

Дихлотиазид Фуросемид Спиронолактон

В классификации приведены лишь основные гипотензивные средства. С учетом большой потребности в этих препаратах проводится широкий поиск новых более эффективных и менее токсичных средств в ряду разнообразных синтетических соединений, а также алкалоидов растительного происхождения. За последние годы большое внимание уделяется исследованию возможностей использования для снижения артериального давления эндогенных веществ (например, показано, что некоторые простагландины обладают гипотензив­ной активностью) или препаратов, угнетающих действие естественных вазопрессорных веществ. К последнимотносятся блокаторы синтеза ангиотензи­на II, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, адренорецепторов и др. Боль­шую роль играет также изучение физиологических и биохимических механиз­мов поддержания сосудистого тонуса на разных уровнях функционирования этой сложной системы. Такие исследования позволяют проводить поиск новых гипотензивных средств более целенаправленно и способствуют более рацио­нальному применению имеющихся препаратов.

 

НЕЙРОТРОПНЫЕ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

При лечении гипертонической болезни, особенно ее начальных форм, иногда используют вещества с успокаивающим действием. Это могут быть анксиолитики (сибазон) или снотворные в небольших дозах (на­пример, фенобарбитал). Обычно их назначают больным с лабильной психи­кой. Не исключено, что наряду с седативным действием они могут оказывать и некоторое угнетающее влияние на вазомоторные центры.

К гипотензивным веществам центрального действия от­носится производное имидазолина—клофелин (катапресан, клонидина гидрохлорид, гемитон, хлофазолин). Его гипотензивное действие связано со стимулирующим влиянием на постсинаптические а₂-адренорецепторы нейро­нов области солитарного тракта. Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга. Возможно, что клофелин снижает активность и гипоталамуса, участвующего в регуляции сосудистого тонуса. Все это проявляется подавлением спонтанной эфферентной импульсации уже в преганглионарных симпатических волокнах. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (возникает брадикардия), так и общего периферического сопротивления сосудов. Падению артериального давления может предшествовать кратко­временная гипертензия (за счет возбуждения препаратом α₂-адренорецепторов сосудов).

Результатом угнетающего влияния клофелина на центральную нервную систему является также седативный и снотворный эффекты, понижение тем­пературы тела.

Клофелин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Макси­мальный гипотензивный эффект развивается через 2—4 ч и сохраняется 4—6 ч. Длительность его действия обычно 6—12 ч. Снижение концентрации в плазме на 50% происходит через 12 ч. Выделяется препарат в основном почками.

Применяют клофелин при гипертонической болезни и гипертензивных кризах. Назначают внутрь и парентерально. Клофелин следует назначать с осторожностью со снотворными, психотропными средствами угнетающего типа, этиловым спиртом, так как может быть потенцирование их центральных эффектов. Клофелин повышает аппетит, снижает секреторную активность слюнных желез и желудка (возникает сухость во рту), возможны запоры. Клофелин задерживает в организме ионы натрия и воду. Поэтому его часто комбинируют с мочегонными средствами. При прекращении введения клофелина дозу необходимо снижать постепенно, иначе может возникнуть синдром отмены (гипертензивный криз, бессонница и др.).

К веществам, влияющим на центральные механизмы регуляции артери­ального давления, относят и метилдофу (метилдопа, альдомет, допегит). Предполагают, что метилдофа превращается в а-метилнорадреналин, кото­рый аналогично клофелину стимулирует постсинаптические а₂-адренорецепторы в ЦНС, приводя к подавлению активности нейронов, регулирующих уровень артериального давления.

Влияние препарата на ЦНС проявляется также успокоением и сонли­востью.

В высоких дозах метилдофа снижает содержание норадреналина, дофами­на и серотонина в тканях мозга и в большинстве периферических тканей.

Снижение артериального давления при длительном введении метилдофы связано в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов, хотя при первоначальном введении препарата уменьшается и сердеч­ный выброс.

При введении метилдофы внутрь всасывается до 50% введенной дозы. Гипотензия наступает через 4—5 ч и продолжается до суток. При тяжелом состоянии пациента метилдофу вводят внутривенно. Привыкание возникает редко. Неизмененное вещество и продукты его превращения выводятся по­чками.

Переносится метилдофа обычно хорошо. Возможны побочные эффекты. Угнетающее влияние на ЦНС уже было упомянуто ранее. Иногда возникают явления депрессии, паркинсонизма (выражены они в меньшей степени, чем при приеме резерпина). Ортостатический коллапс наблюдается реже, чем при применении октадина и тем более ганглиоблокаторов. Бывают диспепсические расстройства, сухость во рту, задержка в организме солей и воды, кожные высыпания, редко — агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Как уже отмечалось, симпатическая иннервация может быть блокирована и в своей периферической части—на уровне ганглиев, окончаний постганглионарных волокон и адренорецепторов, т. е. с помощью ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов.

Ганглиоблокирующие средства (пентамин, бензогексоний и др.) — это активные гипотензивные вещества, однако в настоящее время они утратили свою значимость в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении гипертонической болезни. Это объясняется тем, что ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ганглии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов. Так, например, в ре­зультате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишечника с развитием запоров, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника. Могут возникать понижение тонуса мышц моче­вого пузыря, нарушение аккомодации, сухость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при применении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсатор­ных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим веществам относи­тельно быстро развивается привыкание.

Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических операций. Для этих целей используют преимущественно препараты короткого действия (гигроний, арфонад). Кроме того, ганглиоблокаторы могут быть использованы при гипертензивных кризах.

Для лечения гипертонической болезни используют также симпато-литики, которые избирательно выключают адренергическую иннервацию. Они блокируют эфферентные импульсы на уровне пе­риферических адренергических окончаний, истощая в них запасы медиатора норадреналина. Это ведет к снижению работы сердца и тонуса периферических сосудов. К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим стойкое снижение артериального давления, относятся октадин и резерпин (октадин более эффективен). У резерпина, являющегося также антипсихотическим средством, имеется и центральный компонент действия. Его успокаивающее влияние несомненно играет положительную роль в лечении гипертонической болезни. Для обоих симпатолитиков характерен значительный латентный период. После их энтерального введения максимальное снижение артери­ального давления развивается через 1—3 дня и более. Если ганглиоблокирующие средства действуют не более нескольких часов, то для симпа­толитиков длительность гипотензии измеряется днями. После прекращения приема октадина и резерпина исходный (высокий) уровень артериального давления восстанавливается через 1—3 нед. Из желудочно-кишечного тракта оба препарата всасываются относительно хорошо. Привыкание к ним почти не возникает.

Из веществ, блокирующих адренорецепторы, наибольшее внимание привлекают β-адреноблокаторы. Их гипотензивное действие включает ряд компонентов. Они понижают сердечный выброс, а при систематическом назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов. β-Адреноблокаторы угнетают пресинаптические β-адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина. Кроме того, их гипотензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС.

При длительном применении β-адреноблокаторов наступает отчетливое снижение артериального давления. В связи с этим одним из показаний к их применению является гипертоническая болезнь. Следует иметь в виду наличие препаратов с разным спектром действия: неизбирательного (анаприлин; блокирует β₁- и β₂-адренорецепторы) и избирательного действия (талинолол, метопролол; блокируют главным образом β₁-адренорецепторы). а также адреноблокаторов, обладающих одновременно β- и а-адреноблокирующей активностью (лабеталол).

От β-адреноблокаторов, подробно представленных в главе существенно отличается лабеталол (трандат). Неизбирательное β-адреноблокирующее действие сочетается у него с а-адреноблокирующим (примерно в соотношении 3:1). При однократном введении лабеталол уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от β-адреноблокаторов). При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений; предупреждает повышение сердечного выброса на физическую нагрузку. Уменьшает продукцию ренина. Лабеталол можно применять при разных стадиях гипертонической болезни. Вводят его внутрь и иногда внутри­венно. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, ортостатическая гипотензия.

а-Адреноблокаторы, блокирующие одновременно пре- (а₂) и постсинаптические а-адренорецепторы (фентоламин и др.), могут быть рекомен­дованы при повышении артериального давления, связанном с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (при феохромоцитоме). Для систематического применения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипотензии (иногда их применяют при гипертензивных кризах).

Вместе с тем созданы а-адреноблокаторы, которые блокируют преиму­щественно постсинаптические а₁адренорецепторы, практически не влияя на пресинаптические а₂-адренорецепторы (например, празозин). При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной от­рицательной связи и не происходит избыточного высвобождения норадре-налина (чрезмерная тахикардия не возникает). Гипотензивый эффект празозина связан со снижением общего периферического сопротивления, обусловненным расширением резистивных сосудов (он меньше влияет на емкостные сосуды). Секрецию ренина не повышает.