Изменение толерантности

Подъем переносимости наркотика, считавшийся или независимым признаком, или, по мнению других авторов, признаком физической зависимости, также, по нашему мнению, с большим основанием должен быть оценен как проявление изменившейся реактивности. Толерантность, на высоте болезни превышающая изначальную (физиологическую) в 5—10 раз (для барбитуратов), в 8—12 раз (для седативных средств и стимуляторов), в 100—200 раз (для опиатов), показывает, что организм наркомана переносит смертельные для здорового дозы наркотика, что мы видим и у больного алкоголизмом. Точно назвать диапазон толерантности при гашишизме, употреблении летучих веществ сложно — это столь же неизмеряемые наркотики, каким был опий-сырец, но способность каждодневного, а затем многократного в день курения и вдыхания подтверждает факт роста толерантности. Учащается прием и психоделических препаратов.

В начале болезни толерантность не столь разительна, и скорость установления ее максимальной величины неодинакова при различных наркоманиях. В течение первого года алкоголизма толерантность к спиртному может возрасти лишь в 3—4 раза, при морфинизме такое возрастание отмечается уже на протяжении 2—4 нед, при злоупотреблении героином и стимуляторами — за 1 —2 нед. В процессе болезни часто наблюдается временная стабилизация толерантности (при морфинизме обычно на дозе 0,1—0,15 г морфина, при алкоголизме — на дозе до 0,6—0,8 л водки, при барбитуратизме — на дозе до 1 г). В дальнейшем возможен подъем к максимальным величинам в апогее заболевания (при морфинизме — до 2—3 г морфина, при алкоголизме — до 2 л водки1, при злоупотреблении седативными средствами — до 2—2,5 г). Затем спустя некоторое время, если больной выживает, в процессе заболевания толерантность (ибо существуют пределы возможностей организма) начинает снижаться. На далеко зашедших этапах наркомании прием прежних доз вызывает опасные последствия: при алкоголизме — это коматозное опьянение и смерть «от опоя»; при злоупотреблении седативными средствами, стимуляторами — отравления, зачастую смертельные; при

1Собственные наблюдения 70-х годов XX в.

îïèèçìå è ãàøèøèçìå ïåðåäîçèðîâêà âûçûâàåò èëè ðåçêóþ ñëàáîñòü, èëè (÷àñòî) òðåâîæíîñòü è ðàçäðàæèòåëüíîñòü. Ïðè ãàøèøèçìå âèäíà òà æå äèíàìèêà òîëåðàíòíîñòè, õîòÿ áîëüíûå óïîòðåáëÿþò íåîïðåäåëåííûå âûðàæåíèÿ: «Ðàíüøå ìîã âûêóðèòü áîëüøå, ÷åì òåïåðü, à êîãäà íà÷èíàë, õâàòàëî îä-íîé-äâóõ ñèãàðåò â äåíü».

В момент опроса больного лишь очень большие дозы достоверно свидетельствуют о болезни, равно как и срок, в течение которого сохраняется так называемая толерантность. Начинающийся подъем толерантности — недостоверный признак заболевания (ввиду существования физиологического диапазона толерантности), но что касается морфинизма, то подъем толерантности и до 0,05 г диагностически значим.

На примере алкоголизма различают две формы толерантности — поведенческую и тканевую. Аналогичные формы толерантности можно видеть, естественно, и при других формах наркотизма. Поведенческая толерантность имеется в виду, когда человек приобретает с течением наркотизации способность контролировать внешние проявления своего опьянения. Действительно, мы знаем, что проявление опьянения «опытного алкоголика» меньше бросается в глаза, нежели опьянение новичка. Не случайно большая часть доставляемых в вытрезвитель — начинающие пьющие, а не алкоголики. Так же смягчено проявление интоксикации у наркомана со стажем в сравнении с поведением наркомана «недавнего». Начинающий наркоман виден и зачастую слышен издали; опьянение опытного наркомана может распознать не всякий врач. Исключение — опьянение наркотиками, грубо меняющими сознание (психоделические); здесь поведенческий контроль невозможен.

Чем объясняется поведенческая толерантность? Имея своей целью сокрытие опьянения, она, конечно, результат обучения, тренировки. Однако при этом следует иметь в виду, что поведенческая толерантность появляется со временем, когда и сама форма опьянения в целом трансформируется (об изменении формы опьянения см. далее).

Другими словами, при необходимости подавления опьянения новичок и наркоман со стажем подавляют проявления качественно различных состояний. Обычно поведенческая толерантность развивается параллельно толерантности тканевой (толерантности в общем смысле, точнее — системной толерантности), поэтому у «давнего» наркомана не возникает необходимости подавлять ту симптоматику, которая ярко проявляется у новичка. В качестве примера можно привести диско-ординационные расстройства в алкогольном опьянении: у больного алкоголизмом со стажем (при нечрезмерной интоксикации) они отсутствуют — мозжечковая, вестибулярная системы толерантны к действию алкоголя. Такую же толерантность систем мы видим при злоупотреблении снотворными. В связи с этим, хотя выделение поведенческой толерантности как показателя развития болезни и желательно, все же следует подразумевать и изменившуюся качественно форму опьянения, и объективно уменьшенную необходимость сокрытия проявлений опьянения.

Толерантность тканевая — не совсем верное название, так как доказательств уменьшения реакции исключительно одних клеток нет. Мы видим и ослабленные системные реакции на опьянение. В связи с этим наряду с термином «поведенческая толерантность» предпочтительнее употреблять пока общий термин «функциональная толерантность» для обозначения того, что для достижения одной степени опьянения наркоману с течением времени приходится повышать дозу наркотика.

Хотя толкование толерантности — признак самостоятельный или признак физической зависимости — до сих пор различно, сам факт толерантности как очень наглядный симптом был известен давно. Даже в старых руководствах мы находим указание на то, что и алкоголик, и морфинист потребляют чрезвычайно большие количества наркотиков. В отношении алкоголизма давно известна даже динамика толерантности: описывалось, как старый пьяница пьянеет от одной рюмки вина. В отношении же морфинизма, как и прочих форм наркотизма, упоминания о падении доз с течением болезни мы в литературе не находим, наверное, из-за низкой выживаемости больных.

Возрастание толерантности, ее стабилизация на высоком уровне, а затем снижение — осевой симптом наркомании. На это впервые обратил внимание А. А. Портнов (1959, 1962) и предложил свою систематику алкоголизма: 1 стадия — рост толерантности, II — плато толерантности, III — падение толерантности. Нами [Пятницкая И. Н., 1968, 1975] эта общая закономерность была показана на примере других форм наркоманической зависимости. По существу именно динамика переносимости естественно расчленяет процесс. Было сделано немало попыток предложить другие систематики. Однако, как мы увидим дальше, ни один симптом не является сквозным. При выборе какого-либо иного симптома, критерия этапности, мы должны искать в структуре первых по времени синдромов измененной реактивности или психической зависимости. Однако, появляясь в структуре этих синдромов, другие симптомы трансформируются не со столь жесткой предопределенностью, как толерантность. Возникнув с началом болезни, они в дальнейшем исчезают или подавляются симптоматикой, вновь присоединившейся. Особо ценен критерий А. А. Портнова и тем, что динамика толерантности бесспорно связана с этапностью патогенеза. Другими словами, систематика А. А. Портнова приближена к ожидаемой всеми нами патогенетической систематике наркоманической зависимости.

Ñóùåñòâóþùèå îáúÿñíåíèÿ ôåíîìåíà òîëåðàíòíîñòè èìåþò â âèäó òîëüêî ïîäúåì, à íå ïàäåíèå ïåðåíîñèìîñòè. Òàêîå îãðàíè÷åííîå ðàññìîòðåíèå ÿâëåíèÿ áåç ó÷åòà åãî äèíàìèêè, ðàâíî è êàê ðàññìîòðåíèå èçîëèðîâàííîå, áåç ñâÿçè ñ äðóãèìè ñèìïòîìàìè áîëåçíè, åñòåñòâåííî, íå ìîæåò ïðèâåñòè ê äîñòîâåðíûì çíàíèÿì.

Предполагалось, что организм приобретает способность очень быстро метаболизировать наркотик, но ускоренного выведения продуктов метаболизма обнаружить не удалось. Кроме того, результаты подсчетов показывают, что необходимого (для утилизации большой дозы наркотика) количества известных ферментов в организме в короткий отрезок времени репродуцировать невозможно. Предполагалось, что ткани становятся резистентными к наркотику, однако ткани, взятые от систематически наркотизированных животных, и ткани, взятые от животных здоровых, in vitro не всегда показывают различия в реакциях при добавлении наркотика в субстрат.

Êëèíè÷åñêèé ôàêò ïàäåíèÿ òîëåðàíòíîñòè äîêàçûâàåò ó÷àñòèå ìíîãèõ ñèñòåì â åå îáåñïå÷åíèè. Ïàäåíèå òîëåðàíòíîñòè — èñòîùåíèå ìåõàíèçìîâ, ýòó òîëåðàíòíîñòü îáåñïå÷èâàþùèõ. Ðàññìîòðåíèå æå òîëåðàíòíîñòè òîëüêî íà óðîâíå êëåòêè âðÿä ëè ìîæåò äàòü îáúÿñíåíèå óìåíüøåíèþ ïåðåíîñèìîñòè.

Сейчас ведутся поиски места приложения действия наркотика в пределах различных функциональных систем и поиски звеньев, определяющих толерантность.

На примере алкоголизма нами была показана [Пятницкая И. Н., 1998] последовательность этапов защиты от ксенобиотика. Принцип этот должен сохраняться в любых ситуациях «организм — яд», хотя конкретное содержание процесса, естественно, будет различным. При алкоголизации это прежде всего известная биохимическая защита (АДГГ, АльДГ, каталаза и пр.), а также «сопротивление» функциональных систем (усиленный метаболизм активирующихся нейромедиаторов, изменение рецепторных полей и т. д.). Прослеживание процесса при алкоголизме, кроме того, сделало необходимым допущение неких неизвестных вспомогательных способов защиты: известными невозможно объяснить высокую толерантность к этанолу; тем большие допущения оказываются необходимыми при оценке наркотизации (см. Часть IV). Сейчас же мы лишь отметим, что степень токсичности наркотиков и степень их сходства с эндогенными веществами различна. Следовательно, различна ксенобиотическая нагрузка. Этим объяснима амплитуда толерантности при различных формах наркотизма.

По нашему мнению, трудно допустить, чтобы в условиях постоянной наркотизации ответная реакция ограничивалась количественным изменением известной схемы деятельности какой-либо системы и что возникают какие-либо качественно новые пути метаболизма. Вероятно, будет установлено, что в процессе адаптации к нефизиологическим количествам наркотика вовлекаются запасные функциональные системы, малоактивные в норме (и здесь интересен параллелизм с изменением функциональных схем в стресс-ситуации), или оживают филогенетически архаические пути функционирования. По нашему мнению, механизмы толерантности обеспечиваются теми системами, которые ответственны также за механизм изменения формы опьянения (см. ниже).

Основанием для такого предположения служит клиническое наблюдение параллелизма этих феноменов: динамичного изменения толерантности и динамичного изменения формы опьянения.

Но рассмотрением только приобретаемой толерантности (и ее снижения) в процессе болезни ограничиться нельзя — в этом случае мы искусственно сужаем поле патогенетических исследований. Та самая исходная толерантность, от уровня которой мы начинаем исчисление роста, а затем соотносим с ней снижение, — очень интересный феномен. Она варьирует индивидуально. Как различна способность принять то или иное количество спиртного для достижения равного эффекта опьянения, то или иное количество для вызывания токсической реакции, столь же различна изначальная реакция на одно и то же количество любого наркотика. Приобщая новичка, наркоманы предупреждают его о вероятных неприятных реакциях и первую дозу вводят уменьшенной. При обнаружении хорошей переносимости вводят «нормальную», а если новичок ничего не почувствовал — даже увеличенную дозу.

Нам трудно утверждать с той же определенностью, как в отношении алкоголизма [Пятницкая И. Н., 1984, 1988], что изначальная высокая толерантность означает относительно благополучный прогноз. При наркотизации неточность доз, интенсивность интоксикации (градация лишь на уровне больше-меньше), варьирующее качество наркотика и загрязнение его остатками кустарного производства — все это препятствует достоверности оценок. Однако не будет противоречить общим представлениям предположение, что высокая изначальная толерантность означает высокую биологическую устойчивость, а высокая биологическая устойчивость при любых нагрузках обещает лучший результат, чем биологическая слабость.

С уровнем изначальной толерантности связаны защитные реакции, определяющие предел «безопасности». Пока защитная реакция не возникла, количество принимаемого наркотика переносимо, ксенобиотическая нагрузка не вышла за пределы индивидуальных границ. Но наркотизирующийся меряет дозу не своими детоксицирующими возможностями, а потребностью в опьяняющем эффекте. Эта доза вскоре начинает превышать предел безопасности, и возникают сигналы тревоги — защитные реакции. Защитные реакции — показатель неизменившейся реактивности, нормы, здоровья.