Внутривенные анестетики короткого действия

Пропанидид и пропофол - препараты короткого действия, используются для кратковременной анестезии при вправлении вывихов, репозиции отлом­ков костей при переломах, для проведения болезненных манипуляций (био­псия, установка катетера, бронхоскопия), для вводного наркоза.

Пропанидид

Фармакодинамика и фармакокинетика. Внутривенный анестетик короткого действия с быстрым наступлением эффекта без стадии возбуждения. Через 15-20 с после введения наступает сон. При этом развивается ряд вегетативных реакций в виде учащения дыхания и повышения ЧСС. Спустя несколько се­кунд анестезия стабилизируется и продолжается всего 3-6 мин, поэтому про­панидид считают анестетиком ультракороткого действия. Спустя 25 мин пос­ле введения препарат уже не определяется в крови. По окончании наркоза быстро восстанавливаются все функции ЦНС. В связи с этим пропанидид считают уникальным препаратом для поликлинической хирургии.

HJIP. Возможен судорожный синдром, особенно у больных эпилепсией. Не исключены тромбофлебит, бронхоспазм, тошнота и икота; возможна пере­крестная аллергия с новокаином.

Пропофол (диприван)

Фармакодинамика. Средство для внутривенного наркоза быстрого и корот­кого действия. Наркотический сон наступает через 30 с после введения. После прекращения введения быстро восстанавливается сознание. Скорость наступ­ления эффекта и кратковременность действия обусловлены фармакокинети­ческими особенностями препарата.

Пропофол показан для вводной анестезии, поддержания анестезии, обес­печения седативного эффекта у больных, находящихся на ИВЛ. Его использу­ют для получения седативного эффекта с сохранением сознания при проведе­нии диагностических процедур.

Препарат способен оказывать противорвотное действие, что особенно важно в послеоперационном периоде. Пропофол уменьшает мозговой кровоток, снижа­ет внутричерепное давление. В период индукции анестезии возможно существен­ное снижение АД из-за уменьшения периферического сосудистого тонуса.

Вводная анестезия, как правило, не сопровождается возбуждением. Могут на­блюдаться гипотензия и кратковременное апноэ (при введении больших доз пре­парата). При пробуждении достаточно редко наблюдаются тремор, галлюцинации, повышение внутричерепного давления, лихорадка. Возможны аллергические реак­ции с бронхоспазмом, ангионевротическим отеком, кожными высыпаниями. Про­пофол проникает через плацентарный барьер, поэтому его не рекомендуют приме­нять в акушерстве. Жировая эмульсия является хорошей питательной средой для микроорганизмов, поэтому необходимо тщательно соблюдать стерильность.

Фармакокинетика препарата характеризуется 3 фазами: быстрое распреде­ление (Т_1/2 2-4 мин), быстрое выведение из организма (Т_]/2 30-60 мин) и мед­ленная конечная фаза с перераспределением препарата из тканей, плохо снаб­жаемых кровью. Пропофол подвергается метаболизму в печени и выводится в виде неактивных метаболитов с мочой.

Внутривенные анестетики средней продолжительности действия

К препаратам средней продолжительности действия относятся препараты барбитурового ряда, а также кетамин и мидазолам.

Барбитураты

Фармакодинамика. Барбитураты способны угнетать активность ретикуляр­ной формации среднего мозга и в результате изменять функцию коры боль­ших полушарий. Реакция на внешние раздражители подавляется. Общая анестезия достигается вторично в связи с развитием глубокой общей наркотической депрессии. Нейротропное действие барбитуратов объясняют их способностью изменять функцию ГАМК-ергических синапсов. Барбитураты повышают чувствительность ГАМК_д-рецепторов к ГАМ К и могут сами выступать в качестве ГАМК-миметиков. Вместе с тем барбитураты подавляют эффекты возбуждаю­щих аминокислот. В результате происходят повышение тока ионов хлора че­рез хлорные каналы мембран нервных клеток и, следовательно, гиперполяри­зация клеточных мембран. Это в свою очередь ведет к снижению активности нейронов в различных отделах головного мозга.

Среди многочисленных соединений барбитурового ряда по-прежнему наи­более приемлемыми анестетиками остаются тиопентал-натрий (пентотал) и гексенал (натрия эвипан). После внутривенного введения препаратов наркоз развивается быстро и продолжается 20-25 мин. Стадия возбуждения практи­чески отсутствует, особенно при медленном внутривенном введении. Выклю­чение сознания совпадает с усилением роговичного и зрачкового, глоточного и гортанного рефлексов, повышением реактивности на болевое раздражение. В это время любое вмешательство опасно для больного: возможны повышение АД, нарушение сердечного ритма, ларинго- и бронхоспазм.

Барбитураты не оказывают самостоятельного анальгетического действия и не обеспечивают достаточного расслабления поперечнополосатой муску­латуры.

Фармакокинетика. Быстрое действие тиопентал-натрия и гексенала обуслов­лено их высокой растворимостью в липидах и хорошим проникновением в го­ловной мозг. Сравнительно небольшая длительность наркоза связана с быст­рым снижением концентрации анестетиков в крови в результате либо интенсивного метаболизма в печени (гексенал), либо перераспределения в жировую ткань (ти­опентал-натрий). Оба препарата связываются на 65-75% с альбуминами плаз­мы крови, поэтому при гипопротеинемии наркотическое действие барбитура­тов усиливается. При ацидозе связывание с белками плазмы крови снижается, что ведет к увеличению свободной фракции препаратов и усилению их эффек­та. При алкалозе, который развивается из-за гипервентиляции, напротив, свя­зывание с белками плазмы усиливается и эффекты гексенала и тиопентал-на­трия ослабляются.

Гексенал быстро окисляется в печени с образованием неактивных метабо­литов. Тиопентал-натрий первоначально распределяется во внеклеточной жид­кости, а затем поступает в жировую ткань. Депонирование препарата в жиро­вой ткани существенно замедляет его выведение из организма, что определяет посленаркозную сонливость.

НЛР этих ЛС в значительной мере связаны с их основными свойствами и проявляются угнетением дыхания. Степень нарушения вентиляции прямо за­висит от дозы и скорости внутривенного введения препаратов. Барбитураты угнетают сердечную деятельность, вызывая компенсаторную тахикардию.

В связи с этим гексенал и тиопентал-натрий противопоказаны при хрони­ческой сердечной недостаточности, почечной и печеночной недостаточности, при бронхиальной астме, кишечной непроходимости, шоке, болезни Аддисона.

Барбитураты угнетают дыхательный центр, из-за возбуждения блуждаю­щего нерва вызывают повышение тонуса бронхов, увеличивают продукцию бронхиального секрета. Препараты понижают сократительную способность миокарда, уменьшают ударный объем сердца, приводят к умеренному расши­рению сосудов и снижению АД.

 

Гексенал (гексобарбитал) оказывает угнетающее влияние на двигательные и сенсорные зоны коры головного мозга, тормозит стволовые образования. Слабее действует на спинной мозг, в связи с чем миорелаксация при его использовании сравнительно мало выражена. Наркоз развивается через 1-1,5 мин и длится 20-30 мин. Выделяют 5 стадий гексеналового наркоза: атарак­сию; сонливость; возбуждение (кратковременное); сон и устранение сознания (в эту стадию происходит повышение глоточного и гортанного рефлексов, возможно развитие апноэ и ларингоспазма, кашля и икоты); хирургический наркоз. При введении высоких доз может развиваться глубокий наркоз с угне­тением дыхания и сердечно-сосудистой недостаточностью.

Препарат применяют для вводного и базисного наркоза, а также для крат­ковременного однокомпонентного наркоза при малых хирургических вмеша­тельствах. Используется для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.

 

Тиопентал-натрий (пентотал) сходен по характеристикам с гексеналом, но несколько активнее. Кроме того, он сильнее стимулирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы, чаще вызывает ларинго- и бронхоспазм.

Применяется для вводного наркоза, для кратковременного однокомпонен­тного наркоза при малых хирургических вмешательствах, для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.

Кетамин и мидазолам - небарбитуровые анестетики средней продолжи­тельности действия. Сегодня кетамин занимает одно из ведущих мест в анес­тезиологии. Наркоз, вызываемый кетамином, имеет ряд особенностей, и его рассматривают как диссоциированную анестезию. При кетаминовом наркозе подавляется боль, но сохраняются сознание и рефлексы и повышается мы­шечный тонус.

 

Кетамин (калипсол)

Фармакодинамика и механизм действия. Кетамин является неконкурентным антагонистом возбуждающего медиатора ЦНС - глутамата. Чувствительные к глутамату NMDA-рецепторы регулируют функцию натриевых, калиевых и каль­циевых каналов, поэтому при блокаде рецепторов кетамином нарушается де­поляризация мембран нервных клеток. Вместе с тем кетамин активирует обмен эндорфинов, приводит к стимуляции серотонинергической и норадреналинергической передачи.

При внутривенном введении кетамина наркоз развивается в течение 30 с-1 мин и длится до 5-10 мин. При внутримышечном введении наркотический эффект наступает в течение 3-5 мин, наркоз длится до 30 мин. Кетамин оказы­вает выраженное анальгетическое действие. Мышечный тонус не снижается, напротив, может развиваться каталептический мышечный гипертонус. Обезбо­ливающее действие сохраняется несколько часов после завершения кетаминовой анестезии, что очень важно в послеоперационном периоде.

Кетамин практически не угнетает дыхание. Рефлексы с дыхательных путей не подавляются, что снижает вероятность аспирации при самостоятельном ды­хании, но без применения миорелаксантов интубация невозможна. Секреция слюны и бронхиальных желез повышена, что требует сочетания кетамина с ат­ропином.

В целом кетамину свойственны большая широта терапевтического дей­ствия и минимальная токсичность. Этот анестетик незаменим при малых хи­рургических вмешательствах, гинекологических операциях, перевязках у ожо­говых больных, эндоскопических процедурах, при транпортировке больных с травматическим шоком и кровопотерей. Препарат показан для наркоза у па­циентов с отягощенным аллергическим анамнезом, применяется для вводного и комбинированного наркоза.

H Л P. При выходе из наркотического сна возможны галлюцинации и бред, что наблюдается при нарушении технологии использования анестетика.

Избыточное возбуждение лимбических структур, вызываемое кетамином, требует коррекции с помощью бензодиазепинов. Сочетание кетамина с диазе­памом обеспечивает оптимальное течение наркоза с минимальным риском осложнений.

Кетамин повышает АД, вызывает тахикардию в связи с мобилизацией цен­тральных адренергических механизмов. Стимулирующее влияние кетамина на сердечно-сосудистую систему отличает его от всех других общих анестетиков и позволяет использовать у больных в состоянии шока. Препарат усиливает мозговой кровоток, повышает внутричерепное давление. Гемодинамические эффекты кетамина также сглаживаются при сочетании с диазепамом.

 

 

Натрия оксибутират (ГОМК)

Фармакодинамика. Средство неигаляционного наркоза длительного дей­ствия. Наркоз развивается через 10-15 мин после внутривенного введения и длится до 1,5-2 ч. Механизм действия натрия оксибутирата связан с его превращением в мозговой ткани в тормозной медиатор ЦНС - ГАМК. Препарат малотоксичен и обладает свойствами антигипоксанта (повышает устойчивость мозга, миокарда, печени, сетчатки глаз к гипоксии).

Накопление ГАМК в спинном мозге определяет расслабление скелетной мускулатуры. Препарат существенно не угнетает дыхательный и сосудодвига­тельный центры. Натрия оксибутират повышает АД, при этом интраоперационная гипертензия трудно поддается коррекции.

Из-за недостаточной глубины анестезии, слабого анальгетического дей­ствия натрия оксибутират для общего обезболивания обычно применяют в комбинации с другими препаратами. Его используют для вводного и базисно­го наркоза, для анестезии у больных с печеночной и почечной недостаточно­стью, с тяжелыми интоксикациями и гипоксией.

 

Местные анестетики

Местные анестетики обратимо снижают возбудимость чувствительных не­рвных окончаний и блокируют проведение импульсов в нервных проводниках в зоне непосредственного применения и используются для устранения боли.

Клиническая классификация местных анестетиков, в основу которой по­ложена возможность применения для определенного вида анестезии:

1.  средства, применяемые для поверхностной анестезии: кокаин, тетрака­ин, анестезин, бумекаин;
2.  средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и про­водниковой анестезии: новокаин, тримекаин, артикаин;
3.  средства, применяемые для спинномозговой анестезии: бупивакаин;
4.  средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин.

Фармакодинамика. Все местноанестизирующие средства состоят из гидро­фильной аминогруппы и липофильной ароматической группы. Они представ­ляют собой основания, которые с кислотами образуют растворимые соли. При введении в ткани со слабощелочной средой (pH 7,4) освобождается основание, которое и влияет на нервные окончания и проводники. В кислой среде (при воспалении) обезболивающее действие местных анестетиков ослабляется.

Местные анестетики изменяют функцию клеточных мембран, блокируя натриевые каналы. Растворяясь в липидах мембран нервных клеток, препара­ты проникают к внутренней поверхности мембраны. Особенно подвержены действию местных анестетиков чувствительные нервные окончания афферен­тных нервов и безмиелиновые волокна.

Чувствительнее к препаратам тонкие нервные проводники. Поскольку последние отвечают за проведение болевых и температурных сигналов, в первую очередь нарушаются восприятие боли и температурная чувствительность. Несколько позднее блокируются тактильная чувствительность и функция двигательных нервов. Восстановление функций происходит в обратном порядке.

Следует помнить о резорбтивных эффектах местноанестезирующих средств, которые развиваются при их проникновении в системный кровоток и распре­делении в органах и тканях. Препараты стимулируют ЦНС, вызывая беспо­койство, тремор. Возможно развитие судорог. Вслед за фазой возбуждения следует фаза торможения с сонливостью, угнетением сознания и депрессией дыхательного центра. В больших дозах может сразу проявляться угнетающее действие препаратов на ЦНС с параличом дыхания.

Влияя на мембраны клеток миокарда, местные анестетики повышают по­рог возбудимости и увеличивают рефрактерный период. Это свойство опреде­ляет применение некоторых препаратов в качестве антиаритмических средств (лидокаин, тримекаин, пиромекаин). В больших дозах местные анестетики оказывают кардиодепрессивное действие, снижают внутрисердечную прово­димость. Возможна блокада нервно-мышечной передачи.

Местные анестетики понижают сосудистый тонус, может развиваться сис­темная гипотензия. Впрочем, кокаин оказывает сосудосуживающее действие. Местные анестетики снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов и кишеч­ника.

Фармакокинетика. Всасывание местных анестетиков зависит от васкуляризации области, в которую их вводят. В хорошо кровоснабжаемых регионах проникновение препаратов в системный кровоток велико и можно ожидать резорбтивных эффектов. Более того, сосудорасширяющее действие самих ме­стных анестетиков еще более усиливает их всасывание. Для уменьшения всасывания из места инъекций к растворам местных анестетиков добавляют раствор адреналина гидрохлорида.

Местные анестетики - производные амидов подвергаются биотрансфор­мации в печени. Эфиры в основном гидролизуются эстеразами крови и тка­ней. Метаболиты выводятся почками.

Местные анестетики проникают через плацентарный барьер и могут ока­зывать токсическое влияние на плод.

Применение местных анестетиков. В зависимости от места и способа введе­ния анестетиков выделяют несколько видов местной анестезии:

терминальная (поверхностная) анестезия достигается нанесением препара­тов на слизистые оболочки и на раны. В этом случае блокируются чувстви­тельные нервные окончания. Для этого вида анестезии используют бупивакаин, бумекаин, тетракаин, анестезин, лидокаин, тримекаин;

инфильтрационная анестезия выполняется путем пропитывания тканей местным анестетиком. Этот вид обезболивания используется в хирургической практике для выполнения небольших хирургических операций. Для продле­ния эффекта анестетиков к ним добавляют сосудосуживающие средства (адре­налин, мезатон);

проводниковая анестезия достигается введением местного анестетика в околоневральное пространство, чтобы блокировать проведение импульсов по нерву. Варианты проводниковой анестезии - эпидуральная анестезия (приме­няют лидокаин, тримекаин, артикаин) и спинальная анестезия (применяют лидокаин, тримекаин, артикаин, бупивакаин).

Эпидуральная и проводнико­вая анестезия проводятся при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностях.

H Л P. Осложнения при использовании местных анестетиков обусловлены в основном их влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему при резорб­ции. Достаточно часто наблюдаются аллергические реакции, в основном при использовании эфиров. Следует помнить о возможности перекрестной аллер­гии к представителям одной химической группы.

 

Клиническая фармакология периферических миорелаксантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Для выполнения хирургического вмешательства необходимо хорошее мы­шечное расслабление при анестезиологическом пособии. Не все общие анес­тетики обеспечивают снижение мышечного тонуса, для усиления их действия широко используют миорелаксанты. Особенно необходимы эти препараты для эндотрахеального обезболивания.

 

Классификация миорелаксантов периферического действия:

1. недеполяризующие средства (конкурентного действия):

· бензилизохинолины - тубокурарин-хлорид, атракурия безилат, цисат- ракурия безилат, мивакурия хлорид;

· аминостероиды - пипекурония бромид, панкурония бромид, векурония бромид;

1.  деполяризующие миорелаксанты - суксаметоний.

Фармакодинамика. С клинической точки зрения недеполяризующие мио­релаксанты целесообразно разделить на препараты короткого действия (15-30 мин), препараты средней продолжительности действия (30-40 мин) и длительного действия (60-120 мин). Короткодействующие представляет мивакурий, средней продолжительности действия - атракурий, цисатракурий, векуроний, длительного действия - панкуроний и пипекуроний.

Анестезиологи выделяют также миорелаксанты однофазного и двухфазно­го типов действия. Такое разделение обусловлено клиническими различиями в развитии миорелаксации.

Препараты двухфазного действия вызывают мышечные подергивания сра­зу после внутривенного введения. Их эффект усиливается при использовании антихолинэстеразных средств, гипотермии, респираторном алкалозе. Действие ослабевает внезапно по мере снижения концентрации в области нервно-мы­шечного синапса.

Миорелаксанты однофазного действия не вызывают мышечных фасцикуляций, антихолинэстеразные средства снижают их эффект. Выраженность бло­кады нервно-мышечной передачи усиливается при повторном введении, анестезии эфиром, фторотаном, гипотермии.

Недеполяризующие миорелаксанты (конкурентного типа действия) угнета­ют нервно-мышечную передачу, взаимодействуя с н-холинорецепторами кон­цевых пластинок постсинаптических мембран. Они конкурируют за места свя­зывания с ацетилхолином и препятствуют деполяризации клеточных мембран. Если повысить содержание ацетилхолина в области н-холинорецепторов кон­цевой пластинки, то действие миорелаксантов будет ослабляться.

Деполяризующие средства возбуждают н-холинорецепторы концевой плас­тинки нервно-мышечного синапса так же, как и ацетилхолин. Они вызывают стойкую деполяризацию мембран, поскольку не подвергаются гидролизу ацетилхолинэстеразой. В действии деполяризующих средств выделяют две фазы. Первая фаза проявляется мышечными сокращениями, вторая - расслаблени­ем поперечнополосатой мускулатуры. Антихолинэстеразные средства усили­вают влияние деполяризующих миорелаксантов на нервно-мышечную пере­дачу, так как накопление ацетилхолина в синаптической щели еще больше увеличивает деполяризацию клеточных мембран.

При использовании недеполяризующих миорелаксантов (курареподобных средств) мускулатура расслабляется в определенной последовательности. Сна­чала расслабляются мышцы глаз и век, затем - мимическая и жевательная мускулатура, релаксируются мышцы гортани, глотки, рук, ног, живота. Последни­ми расслабляются мышцы диафрагмы. Препараты не вызывают утраты сознания, не оказывают седативного и обезболивающего действия. Восстановление функ­ции поперечнополосатой мускулатуры происходит в обратном порядке.

Фармакокинетика. Скорость развития эффекта миорелаксантов зависит от их поступления из крови (эти препараты вводят внутривенно) в область нервно-мышечных синапсов. Длительность действия определяется скоростью элиминации. Изменение содержания недеполяризующих миорелаксантов в крови разделяют на две фазы: быструю, когда их плазменная концентрация быстро уменьшается, и медленную. Первая связана с поступлением препара­тов в ткани, вторая характеризует экскрецию из организма.

Тубокурарин метаболизируется слабо, и около 50-60% примененной дозы выводится почками за 24 ч.

Атракурия безилат метаболизируется в печени с образованием неактивных соединений. Основной метаболит - лаудоназин. Ранее считали, что лаудоназин, проникая через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, может спровоци­ровать судороги. Однако клинические испытания не выявили связи между концентрацией лаудоназина в крови и развитием судорожного синдрома. Около 15% введенной дозы выводится почками. Прекращение нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не зависит от его метаболизма в печени и выведения с мочой, поэтому на длительность миорелаксирующего эффекта атракурия безилата изменения функции печени и почек не влияют.

Панкурония бромид выделяется преимущественно почками, но около 15- 25% введенной дозы метаболизируется в печени. Его основной метаболит 3- гидроксипанкуроний малоактивен. Пипекурония бромид также выводится в неизмененном виде почками. Векурония бромид выводится преимущественно с желчью. За 24 ч этим путем элиминируется 40-80% активного вещества. Около 30% выводится почками.

Суксаметоний после внутривенного введения распределяется в крови и внеклеточной жидкости. Более 90% введенной дозы подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой крови, поэтому длительность действия препарата в первую очередь обусловлена активностью этого фермента.

Показания. Миорелаксанты используются для общей анестезии, чтобы выполнить интубацию трахеи, расслабить поперечнополосатую мускулатуру при ортопедических операциях, при вмешательствах на органах брюшной по­лости, для проведения ИВЛ. При кратковременных вмешательствах средством выбора может быть суксаметоний.

НЛР. Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать высвобождение гистамина, что ведет к гиперемии кожи, снижению АД, тахикардии, бронхо­спазму.

Возможны некоторые вегетативные эффекты: снижение АД (тубокурарин) или его повышение (панкурония бромид).

Деполяризующий миорелаксант суксаметоний обусловливает послеопера­ционные мышечные боли. Возможны также миоглобинемия, повышение или понижение АД, тахикардия, повышение внутриглазного и внутричерепного давления, гиперкалиемия, гипертермия.

Взаимодействие с другими ЛС. Действие недеполяризующих миорелаксан­тов усиливают общие анестетики, фентанил, аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин и др.), полипептидные антибиотики (полимиксин), клиндамицин, линкомицин, тетрациклины, метронидазол в высоких дозах, диуретики, p-адреноблокаторы, тиамин, хинидин, лидокаин, новокаинамид, препараты солей лития, α-адреноблокаторы, препараты магния.

Эффективность недеполяризующих миорелаксантов снижается при дли­тельном предшествующем приеме глюкокортикостероидов, при использова­нии дифенина, карбамазепина, азатиоприна, теофиллина, норадреналина, кальция хлорида. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства.

Растворы недеполяризующих миорелаксантов разрушаются в щелочной среде, например при смешивании в одном шприце с тиопенталом.

Деполяризующий миорелаксант суксаметоний при введении с антихолинэстеразными средствами действует гораздо дольше, так как последние, бло­кируя бутирилхолинэстеразу крови, подавляют разрушение миорелаксанта. Действие суксаметония усиливают аминазин, циклофосфамид, кетамин, мор­фин. Длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, увеличивают соли магния и лития, аминогликозиды, полимиксин и клинда­мицин, хинидин, новокаинамид, верапамил, β-адреноблокаторы.