Клиническая фармакология нейролептиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психоти­ческую симптоматику и психомоторное возбуждение. Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное, недиффе­ренцированное, инцизивное («режущее», «проникающее»), общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов.

Основной механизм действия нейролептиков - способность бло­кировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенса­торным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверж­дается повышенным содержанием в биологических жидкостях его основного метаболита - гомованилиновой кислоты.

Классификация антипсихотических веществ (нейролептиков)

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:

• Алифатические (промазин, хлорпромазин)
• Пиперидиновые (перфеназин, пипотиазин, тиоридазин)
• Пиперазиновые (перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин)

1. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен)
2. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол)
3. Замещенные бензамиды (сульпирид, метоклопрамид, сультоприд, тиаприд)
4. Производные дибензодиазепины (клозапин, оланзапин, кветиапин)
5. Производные бензизоксазола (рисперидон)
6. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон)
7. Производные индола (дикарбин)
8. Производные фенилиндола (сертиндол)

Фармакодинамика нейролептиков имеет несколько важнейших параметров:

· антипсихотическое действие - способность уменьшать или полностью устранять проявления психоза;

· седативное (затормаживающее) действие;

· депрессогенное действие - способность при длительном применении вызывать специфические (так называемые заторможенные) депрессии;

· экстрапирамидное действие (см. НЛP).

·

В зависимости от этих параметров выделяют 4 группы нейролептиков:

· седативные нейролептики, т.е. препараты, которые независимо от дозы дают выраженный затормаживающий эффект (хлорпромазин, перициазин);

· препараты с мощным антипсихотическим действием - инцизивные ан- типсихотики (галоперидол, тиопроперазин). При применении этих ЛС в низ­ких дозах преобладает активирующий эффект, а в более высоких дозах они купируют психотическую и маниакальную симптоматику;

· дезингибирующие антипсихотики - препараты, у которых в широком диапазоне доз сохраняется активирующее действие (тиоридазин);

· атипичные антипсихотики (см. ниже).

Действие антипсихотических ЛС основано на блокаде дофаминовых ре­цепторов ЦНС. При передаче нервных импульсов в ЦНС благодаря D₂под­типу дофаминовых рецепторов осуществляется пре- и постсинаптическое торможение. Выраженность антипсихотического действия нейролептиков прямо пропорциональна их сродству к D₂- дофаминовым рецепторам (при психозах активация этого подвида рецепторов бывает патологически повышенной; прием амфетамина также увеличивает высвобождение дофамина, что проявляется кратковременным возникновением симптомов психоза даже у психически здо­ровых людей). Дофаминовые рецепторы (подтипы D₂, D₃и D₄) локализованы в основном в лимбической системе головного мозга.

D₁ - дофаминовые рецепторы участвуют в процессах постсинаптического торможения передачи сигнала в ЦНС. Большинство нейролептиков блокиру­ют эти рецепторы, но антипсихотическое действие препарата не зависит от степени блокады рецепторов этого подтипа.

Многим препаратам этой группы свойственны седативное (успокаиваю­щее) действие, обусловленное блокадой адренорецепторов ретикулярной фор­мации ствола головного мозга, и противорвотное действие вследствие блока­ды D₂-дофаминовых рецепторов рвотного центра.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков изучен недоста­точно. Так как все антипсихотические средства являются антагонистами до­фамина, считают, что развитие психозов связано с патологической активаци­ей дофаминергической системы, но неоспоримые доказательства этого положения до сих пор не представлены.

Показания. Острые и хронические психозы, синдром психомоторного воз­буждения, маниакальные состояния.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, агранулоцитоз в анам­незе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для ЛСс холиноблокирующими эффектами), паркинсонизм, беременность и кормление грудью.

H Л P. За пределами лимбической системы D₂-дофаминовые рецепторы располагаются в гипофизе и проводящих путях экстрапирамидной систе­мы, вследствие чего нейролептики способны вызывать эндокринные нару­шения и двигательные расстройства. Блокада D₂-рецепторов гипофиза при­водит к увеличению синтеза пролактина, что проявляется гинекомастией (увеличение молочных желез у мужчин), галактореей (патологическое исте­чение молока из молочных желез вне связи с кормлением ребенка), наруше­ниями менструального цикла, импотенцией и увеличением массы тела. HЛР, связанные с воздействием нейролептиков на экстрапирамидную систему, проявляются паркинсонизмом и дискинезией. Многие нейролептики ока­зывают также м-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие и могут вызывать сухость во рту, нарушения зрения, затруднение мочеиспускания, запоры. α-Адреноблокирующее действие некоторых нейролептиков может проявляться ортостатической гипотензией. Выраженность НЛР нейролепти­ков варьирует в зависимости от их химического строения.