Площадь под фармакокинетической кривой

В фармакокинетике понятие «площадь под кривой» имеет особое значение. Оно представляет собой область под линией, нанесенной на график концентрации медицинского препарата в плазме крови в зависимости от времени. Обычно площадь рассчитывается для периода с момента введения препарата до снижения концентрации в плазме до незначительного уровня. Площадь под кривой демонстрирует общее воздействие активного вещества на организм и позволяет оценивать и сравнивать биодоступность различных медицинских препаратов. Время, когда в крови наблюдается самая высокая концентрация активного

вещества, обозначено как Т_макс, а максимальная концентрация активного вещества обозначена C_макс.

При изучении биоэквивалентности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие фармакокинетические параметры (рис.1)

Основные параметры фармакокинетики, используемые при изучении биоэквивалентности лекарственных веществ

C_max — максимум, или пик концентрации лекарственного вещества в крови;

t_max — время достижения максимальной концентрации вещества в плазме крови;

AUC— площадь под фармакокинетической кривой — кривой «концентрация—время» (изменение концентрации активного вещества в плазме или сыворотке крови во времени).

Значение показателя максимальной концентрации вещества можно объяснить с помощью следующего примера. На рис. 2 представлены фармакокинетические кривые двух лекарственных препаратов. Кривая 1 характеризует концентрацию в крови стандартного препарата, кривая 2 — тестируемого. Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. Как видно, С_max тестируемого препарата (кривая 2) не достигает уровня минимальной эффективной концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

Рис. 2. Сопоставление максимальных концентраций в крови двух препаратов: МЭК — минимальная эффективная концентрация; 1 — стандартный препарат; 2 — тестируемый препарат; С _max1, С _max2 — соответствующие максимальные концентрации сравниваемых препаратов в крови

Второй важный параметр — время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества в крови.Этот показатель отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта. На рис. 3 показано, что С_max стандартного препарата (кривая 1) достигается через 1 ч, а тестируемого (кривая 2) — через 4 ч. Такое различие во времени достижения максимальной концентрации препарата в крови может обусловить изменение клинических показаний к применению данного препарата.

Рис.3. Сопоставление времени достижения максимальной концентрации двух препаратов: МЭК — минимальная эффективная концентрация; 1 — стандартный препарат; 2 — тестируемый препарат; t _max1, t _max2 — соответствующее время достижения максимальных концентраций сравниваемых препаратов в крови

Третьим важным параметром биоэквивалентности является площадь под фармакокинетической кривой,которая отражает количество вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата. На рис. 3 показано, что две кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации. Но площади под этими кривыми близки по величине, следовательно, оба препарата обеспечивают поступление в кровь одинакового количества лекарственного вещества.

На рис. 4 представлен другой пример соотношения кривых, отражающих кинетику двух сравниваемых препаратов. Площадь под кривой 1 практически в два раза больше, чем под кривой 2. Обращает на себя внимание то, что максимальная концентрация и время ее достижения схожи у стандартного и тестируемого препаратов. Однако площадь под фармакокинетической кривой у тестируемого препарата в 2 раза меньше за счет более быстрого выведения его из крови. В данном случае можно ожидать уменьшения длительности действия лекарственного препарата и снижения его терапевтического эффекта.

Рис. 4. Сопоставление площадей под фармакокинетическими кривыми двух препаратов: 1 — стандартный препарат; 2 — тестируемый препарат; AUC ₁, AUC ₂ — соответствующие площади под кривыми «концентрация—время» сравниваемых препаратов

Таким образом, два препарата считают биоэквивалентными, если они имеют схожие фармакокинетические показатели. По регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992) их различие не должно превышать 20%.

Необходимо отметить, что планировать и проводить исследование по определению биоэквивалентности должен коллектив специалистов различных профилей: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики, биостатистики. Все этапы проведения исследования должны быть тщательно описаны, проанализированы и представлены в подробном отчете.

Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

В настоящее время уже существуют регламенты изучения биоэквивалентности ВОЗ (1996), ЕС (1992), Российской Федерации (1995). В них изложены основные обоснования необходимости проведения таких исследований.

Так, изучение биоэквивалентности проводят, если:

· существует риск отсутствия биоэквивалентности и/или

· существует риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата.

Например, обязательно оценивают:

· препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект;

· препараты с узким терапевтическим коридором безопасности;

· препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70% или с высокой элиминацией (более 70%);

· препараты с неудовлетворительными физико-химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм);

· препараты с документированно подтвержденным существованием проблем биодоступности.

В настоящее время в Украине достаточно широко используют высокоэффективные методы для определения фармакокинетических параметров. Расширение имеющейся материально-технической базы, разработка регламента проведения исследований биоэквивалентности лекарственных веществ, подготовка специалистов в этой области позволят решить актуальную задачу по оценке эффективности и безопасности генерических препаратов отечественного и зарубежного производства.

В.И. Мальцев, А.П. Викторов,

БИЛЕТ 8

Изменение эффекта лекарственных средств при повторном применении

В клинической практике лечение пациента редко ограничивается однократным приемом лекарства. При повторном применении препаратов фармакологический эффект может нарастать или снижаться в связи с изменением чувствительности рецепторов к ним или изменением фармакокинетики. Нарастание специфического фармакологического действия при повторных введениях одного и того же лекарственного вещества называют кумуляцией. При материальной кумуляции нарастание эффекта обусловлено постоянным повышением концентрации препарата в крови и тканях из-за медленного его метаболизма и выведения. Это может быть причиной появления токсических эффектов при повторном применении терапевтических доз препарата. Опасность материальной кумуляции возрастает при нарушении функции печени и почек. Например, сердечные гликозиды группы наперстянки применяют для лечения сердечной недостаточности, которая нередко сопровождается патологией печени. В этих условиях биотрансформация препаратов замедляется и проявляется материальная кумуляция: сначала нарастание терапевтического эффекта, затем интоксикация Для предотвращения кумуляции необходимо проводить коррекцию доз (снижать) и интервалов между приемами препарата (увеличивать).

При функциональной кумуляции лекарство вызывает в организме труднообратимые или необратимые изменения, сохраняется следовая реакция, в результате повторное введение препарата может усилить эти изменения. Возникает скачкообразное усиление эффекта, хотя концентрация лекарства в крови и клетках соответствует вводимой дозе. Примером такого вида кумуляции может служить действие этилового спирта на больных алкоголизмом: синдром "белой горячки" может развиться от "обычной" дозы спирта, дипсомания (неодолимая тяга к алкоголю) провоцируется малой дозой алкоголя. Функциональная кумуляция сохраняется иногда пожизненно.

К лекарствам организм при первичном контакте может сенсибилизироваться, и тогда повторное их введение вызовет аллергические реакции (от греческого allos - другой, не специфический, ergon - действие), свидетельствующие об иммунологической несовместимости организма пациента с определенной группой химических веществ. Препараты такой структуры пациенту назначать опасно.

При повторном введении лекарств может наблюдаться и снижение специфического эффекта. Быстро возникающее (и также быстро исчезающее) понижение чувствительности организма к лекарству может быть обусловлено истощением метаболита, субстрата, через который оно реализует свой эффект - это явление называется тахифилаксией (от греческого tachys -быстрый, phylaxis -охрана). Она возникает к некоторым сосудосуживающим средствам (например, эфедрин), дыхательным аналептикам из группы Н-холиномиметиков (например, цититон). Первоначальный эффект восстановится, когда нормализуется уровень биосубстрата, с которым лекарство образует комплекс.

Ко многим лекарствам (снотворным, болеутоляющим, слабительным) при повторном применении развивается привыкание или толерантность (устойчивость). В этом случае повторное назначение терапевтических доз дает все меньший эффект. Наиболее вероятная причина - изменения фармакокинетики: уменьшение всасывания, увеличение скорости биотрансформации (индукции ферментов) и выведения. Для получения первоначального эффекта необходимо повысить дозу.

Длительное применение препаратов, действующих на центральную нервную систему и вызывающих эйфорию (эу - хорошо, фора - чувствую). может сопровождаться развитием лекарственной зависимости. Отмена препарата приводит к состоянию абстиненции (синдром "лишения"), поскольку при повторном контакте препарат, вызывающий зависимость, вероятно, включается в метаболизм нервной ткани. Различают психическую и физическую зависимость. При психической лекарственной зависимости отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт и желание принять препарат становится самоцелью. При физической лекарственной зависимости наряду с психическими изменениями наблюдается нарушение функции различных органов и систем. Тяжелое состояние (абстиненция), развивающееся у пациента, не получающего соответствующий наркотик, заставляет его принимать лекарство уже не в соответствии с его истинным назначением. Причем параллельно с лекарственной зависимостью часто развивается привыкание (толерантность), и для снятия абстиненции требуются все большие дозы наркотика. С увеличением дозы усугубляется и последующий абстинентный синдром, усиливаются нарушения психических и соматических функций, развиваются хроническое отравление организма и моральная деградация личности.

Профилактика и лечение наркомании - сложная медико-социальная проблема. Лечение больных, страдающих лекарственной зависимостью, проводят в специальных учреждениях под наблюдением врачей-наркологов.

Если при психической зависимости наркотик можно отменить сразу, то при физической зависимости одномоментная отмена препарата может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до смертельных.

Лекарственную зависимость вызывают наркотические анальгетики, кокаин, спирт этиловый, снотворные, транквилизаторы, психостимуляторы, галлюциногены и другие психотропныепрепараты.

БИЛЕТ 7

Виды действия ЛС

ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ МОЖЕТ БЫТЬ:

1. МЕСТНОЕ и РЕЗОРБТИВНОЕ.

МЕСТНОЕ действие лекарственных средств развивается в месте их применения. Например, обезболивающее действие местных анестетиков новокаина, лидокаина и др.

РЕЗОРБТИВНОЕ действие препаратов развивается после всасывания в кровь и проникновения до органа - мишени че­рез гистогематические барьеры (например: сердечные гликозиды: дигоксин, коргликон и др. оказывают свой основной положительный инотропный эффект на мышцу сердца в ре­зультате резорбтивного действия).

2. ПРЯМОЕ и НЕПРЯМОЕ (в части случаев рефлектор­ное действие).

Прямое действие лекарственных средств развивается не­посредственно в органе - мишени. Это действие может быть местным, например: местный анестетик лидокаин оказывает местный обезболивающий эффект, и резорбтивным, напри­мер, местный анестетик лидокаин применяется в качестве антиаритмического препарата, для того, чтобы лидокаин оказал лечебный эффект при желудочковых тахиаритмиях сердца, лидокаин должен всосаться в кровь и пройти гисто- гематические барьеры до очага аритмии в ткани сердца.

Непрямое действие можно рассмотреть на примере дей­ствия сердечных гликозидов (дигоксина, строфантина и др.). Дигоксин оказывает стимулирующее влияние на сократи­мость сердечной мышцы, в результате увеличивается сердеч­ный выброс. Скорость кровотока возрастает и увеличивается перфузия (кровоток) в почках. Это приводит к повышению уровня диуреза (количество мочи увеличивается). Таким об­разом, дигоксин косвенно увеличивает диурез через стиму­ляцию сократимости миокарда.

Рефлекторное действие лекарственных средств развива­ется в том случае, когда в одном месте организма препарат изменяет активность рецепторов, и в результате этого эффекта в другом месте организма изменяется функция органа (например: нашатырный спирт, возбуждая рецепторы слизи­стой носовой полости приводит к возбуждению клеток дыха­тельного центра головного мозга, в результате повышается частота и глубина дыхания).

1. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ и НЕИЗБИРАТЕЛЬНОЕ.

Избирательное (элективное) действие лекарственных

средств осуществляется путем влияния на определенные ре­цепторы (например: празозин блокирует преимущественно Л1|-адренорецепторы) или ЛС могут накапливаться в опреде­ленном органе и оказывать присущий им эффект (например: йод избирательно накапливается в щитовидной железе, и там изменяет функцию этого органа). В клинической практике считается, что чем выше избирательность действия ЛС, тем меньше токсичность и выраженность отрицательных побоч­ных реакций.

Неизбирательное действие препаратов, термин противо­положный избирательному эффекту (например: наркозное средство фторотан неизбирательно блокирует практически все виды рецепторных образований в организме, преимущественно в нервной системе, что приводит к бессознательному состоянию, то есть наркозу).

1. ОБРАТИМОЕ и НЕОБРАТИМОЕ.

Обратимое действие ЛС обусловлено непрочностью хи­мических взаимодействий с рецепторными образованиями или ферментами (водородные связи и др.; например: антихо- линэстеразное средство обратимого типа действия - прозерин). Необратимое действие наступает, когда с рецепторами или ферментами ЛС связывается прочно (ковалентные связи; например: антихолинэстеразное средство необратимого типа действия - армин). 5. ГЛАВНОЕ и ПОБОЧНОЕ. Главное действие ЛС - это эффект препарата, направлен­ный на лечение основного заболевания (например: доксазозин - альфа-1-адреноблокатор применяется для лечения ги­пертонической болезни). Побочное действие - это эффекты препарата не направленные на лечение основного заболева­ния. Побочное действие может быть ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин при курсовом лечении гипертониче­ской болезни тормозит рост предстательной железы и норма­лизует тонус сфинктера мочевого пузыря, и, следовательно, может применяться при аденоме предстательной железы и нарушениях мочеиспускания) и ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ (на­пример: доксазозин может вызывать преходящую тахикар­дию при лечении гипертонической болезни, а также часто ре­гистрируют синдром отмены). АГОНИСТЫ - лекарственные средства, возбуждающие рецепторные образования. Например: орциприналина сульфат (асмопент) стимулирует р ₂ -адренорецепторы бронхов и приводит к расширению просвета бронхов. АНТАГОНИСТЫ - лекарственные средства, блокирую­щие возбуждение рецепторов (метопролол блокирует бета-1-адренорецепторы в мышце сердца и уменьшает силу сердеч­ных сокращении). АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ - лекарственные средства, обладающие свойствами как возбуждать, так и угнетать рецепторные образования. Например: пиндолол (вискен) блокирует бета-1- и бета-2-адренорецепторы. Однако пиндолол обладает так называемой "внутренней симпатомиметической активностью", то есть препарат, блокируя бета- адренорецепторы и препятствуя определенное время воздействию медиатора на эти рецепторы, оказывает и некоторое стимулирующее влияние на те же бета- адренорецепторы. Дозы лекарственных средств

БИЛЕТ 6

Основное и побочное действие ЛС

Основное действие. Действие, ради которого применяется лекарственное вещество при лечении данного заболевания. Например, фенитоин (дифенин) обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основным действием фенитоина является противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликози- дов — антиаритмическое.

Все остальные эффекты лекарственного вещества (кроме основного), которые возникают при его приеме в терапевтических дозах, расцениваются как проявления побочного действия. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу 5). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) — нарушать слух. Отрицательное побочное действие часто является причиной ограничения применения того или иного лекарственного вещества и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

екарственные средства назначают для достижения определенного фармакотерапевтического эффекта (обезболивания, снижения АД и т. д.). Все это является проявлением основного действия препаратов. Однако наряду с желательными эффектами любые лекарственные вещества могут оказывать и неблагоприятное воздействие (побочные реакции неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты).

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического препарата может быть причиной сонливости.

Побочное действие может быть первичным или вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (тошнота и рвота при раздражающем действии на слизистую оболочку желудка). Вторичное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества и подразделяются на 4 типа:

• тип I (немедленная аллергия) — проявляется крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом и анафилактическим шоком. Такая реакция возможна при применении пенициллинов и сульфаниламидов;
• тип II — через систему комплемента IgG и IgM взаимодействуют с клетками крови, вызывая их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, а анальгин — агранулоцитоз;
• тип III — комплекс антиген-антитело-комплемент повреждает сосудистый эндотелий. Возникает сывороточная болезнь (крапивница, артралгия, артрит, лимфаденопатия, лихорадка). Подобную реакцию вызывают пенициллины, сульфаниламиды, йодиды;
• тип IV — возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.

Идиосинкразия — атипичная реакция организма на лекарственное вещество. Является одним из видов неблагоприятной реакции на вещества. Токсическое действие наблюдаются при передозировке, отравлениях или накоплении токсических веществ при нарушении их метаболизма (патология печени и почек).

Тератогенное действие — отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности — первый триместр (3-8-я недели).

Эмбриотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию). Фетотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.

Мутагенность — способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. Канцерогенность — способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.

Лекарственная несовместимость — неблагоприятные эффекты лекарственных веществ, возникшие при их сочетанном действии.

БИЛЕТ 5

Пути выведения лекарственных средств из организма. Клиническое значение.

Л.В. выводятся из организма либо в неизменном виде, либо в виде метаболитов и конъюгатов.

1. Основной путь – выведение через почки с мочой

А) полярные, водорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках и быстро выводятся;

Б) неполярные, липофильные вещества после фильтрации возвращаются опять в кровь. Затем поступают в печень и подвергаются БТ. Образовавшиеся водорастворимые метаболиты выводятся через почки. Полярные вещества плохо реабсорбируются, а неполярные вещества хорошо

Через почки выводится только свободная фракция лекарства, не связанная с белками. Имеет значение рН мочи, см.выше.

При заболевании почек их способность выводить лекарственные вещества снижается.

2. Через ЖКТ

а) через кишечник – выводятся вещества, которые не всасываются в ЖКТ (фталазол, активизированный уголь);

б) с желчью – всосавшиеся вещества поступают в печень желчь просвет кишечника (САП, противотуберкулезные, некоторые АБ).

Некоторые вещества выделяющиеся с желчью, могут повторно всасываться в кровь и в дальнейшем вновь выделяться в кишечник и так несколько раз (кишечно-печеночная циркуляция)

в) через эпителий ЖКТ может идти секреция веществ из плазмы крови в просвет кишечника (тяжелые металлы, сенна)

3. Через легкие – газообразные или летучие вещества (средства для наркоза,NH₄OH,C₂Н₅ОН).

4. Через секреты желез

· со слюной – эритромецин, иодиды, ампициллин, Bi;

· с потом – пенициллины, гриозеофульвин;

· со слезами – рифампицин;

· через кожу – соли тяжелых металлов;

· с молоком матери – седативные, снотворные, анальгетики, алкоголь, никотин, противомикробные средства, глюкокортикоиды и др

БИЛЕТ 4

Механизмы всасывания ЛС.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС)

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок – гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

БИЛЕТ 3

Фармакокинетика ЛС

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения распределение по органам и тканям, биотрансформация, выведение ЛС из организма.

Фармакокинетика лекарственных средств в организме представлены этапами, связанными с:

· Проникновением – регулируются процессами диффузии (смешивание различных веществ до однородного состояния), фильтрации и активного транспорта (движение некоторых медикаментозных веществ в клетки и из них против концентрационного реагента)

· Всасыванием – действие, связанное с поступлением медикамента в кровь. Определяется лекарственной формой, растворимостью, кровотоком в месте введения

· Распределение – определяется растворимостью препарата в липидах, связью между белками крови и кровотоком

· Биотрансформацией – процесс биохимических и физико-химических действий. Как правило, на биотрансформацию влияют заболевания печени, особенности питания, возраст и др.

· Существуют разные пути введения лекарственного средства в организм. Их можно разделить на 2 большие группы: энтеральный (через желудочно-кишечный тракт), парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт). К энтеральным путям введения относят: пероральный (peros– через рот), сублингвальный (под язык), через зонд в желудок и двенадцатиперстную кишку, ректальный (через прямую кишку). К парентеральным путям введения относятся: накожный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, под оболочки мозга, ингаляционный, интрастернальный (в грудину). Каждый из путей введения имеет свои преимущества и недостатки.

· Самый распространенный путь введения – это через рот (пероральный). Этот путь удобный, простой, не требуется стерильность препаратов. Всасывание лекарственного вещества идет частично в желудке, частично в кишечнике. Однако некоторые лекарственные вещества могут разрушаться под действием желудочного сока. В этом случае лекарственное вещество помещают в капсулы, которые не разрушаются желудочным соком. Под языком лекарственное средство всасывается быстро, минует печень и не вступает в контакт с содержимым желудка и кишечника (Нитроглицерин). При ректальном способе введения (суппозитории, клизмы) лекарственное вещество быстро всасывается, частично минуя печень. Однако, далеко не все препараты хорошо всасываются из слизистой прямой кишки, а некоторые препараты могут раздражать слизистые оболочки.

· Из парентеральных путей введения чаще используют: под кожу, внутримышечный, внутривенный. Быстрый эффект наступает при внутривенном пути введения. Однако к трудностям парентеральных способов введения относят: болезненность укола, стерильность препаратов и шприцов, необходимость медицинского персонала для проведения инъекций.

· Поступив в организм, лекарственное вещество должно всосаться. Всасывание (абсорбция) – это процесс поступления лекарственного вещества в кровеносную или лимфатическую систему из места введения. Основные механизмы всасывания: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Факторы, влияющие на всасывание лекарственного вещества при приеме внутрь: растворимость, лекарственная форма, pHжелудка и кишечника, активность ферментов желудочно-кишечного тракта, перистальтика желудочно-кишечного тракта, прием пищи, мальабсорбция, дисбактериоз.

· После всасывания лекарственного вещества в кровь оно будет циркулировать там, в «свободной» или «связанной» форме. «Свободная» форма (не связана с белками крови) растворима в водной фазе плазмы крови. Эта форма легко проникает через стенку капилляров в ткани и оказывает фармакологический эффект. «Связанная» форма – это часть лекарственного вещества, которая связана с белками крови (чаще с альбуминами) и неспособна, проникать в ткани. Эта форма представляет собой как бы депо препарата и по мере выведения лекарственного вещества из организма отщепляется от белка и переходит в «свободную» форму. Следовательно: только «свободная» форма лекарственного вещества оказывает фармакологический эффект.

· После всасывания в кровь лекарственное вещество подвергается распределению по органам и тканям. Распределение по органам и тканям чаще всего бывает неравномерным. Степень поступления в ту или иную ткань зависит от разных факторов: от молекулярной массы, от растворимости в воде и липидах, от степени диссоциации; от возраста, пола; от массы жировых депо; от функционального состояния печени, почек, сердца; от способности преодолевать гистогематические барьеры.

· К гистогематическим барьерам относят: капиллярную стенку, гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, плацентарный барьер. Капилляры легко проницаемы для лекарственных веществ, так как стенка капилляров имеет широкие поры, через которые легко проходят водорастворимые вещества с молекулярной массой не больше инсулина (5 – 6 кДа). А жирорастворимые вещества диффундируют через мембрану клеток.

· Гематоэнцефалический барьер – представляет собой капиллярную стенку, которая является многослойной мембраной (эндотелий, межуточное вещество и глиальные клетки головного и спинного мозга). Такая мембрана лишена пор. Через гематоэнцефалический барьер легко проникают липофильные вещества путем простой диффузии (например, тиопентал натрия – наркозное средство). Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) гематоэнцефалический барьер не проницаем. Гематоэнцефалический барьер гипоталамуса, гипофиза отличается повышенной проницаемостью для лекарственных веществ. Проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается при менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах. Некоторые лекарственные препараты (кофеин, эуфиллин, лидаза) повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера.

· Гематоофтальмический барьер отделяет кровь капилляров от внутриглазной жидкости в камерах глаза. В камеры глаза хорошо проходят липофильные препараты.

· Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. На ранних стадиях беременности наблюдается большая порозность этого барьера и многие лекарства легко проникают в плод. Затем этот барьер «укрепляется» и приобретает свойства липидной мембраны. Но с 33 – 35-й недели беременности истончается плацента и значительно повышается проницаемость плацентарного барьера. Это создает опасную ситуацию для плода. Не проникают через плацентарный барьер крупномолекулярные вещества (инсулин, полиглюкин), а также гидрофильные ионизированные молекулы: миорелаксанты, ганглиблокаторы.

· Следующий этап фармакокинетики – это элиминация лекарственного вещества. Элиминация (от латинского eliminatum– удалять) – удаление лекарств из организма путем биотрансформации и экскреции.

· Биотрансформация – это метаболическое превращение лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы, то есть уменьшается растворимость в липидах и возрастает растворимость в воде. Полярные метаболиты пригодны к удалению из организма. Для примера хочу сказать, что если бы не было метаболизма, то одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет. Биотрансформация лекарств чаще всего (90 – 95%) происходит в печени, реже в слизистой оболочке кишечника, почках, легких, коже, в крови. Наиболее изучен метаболизм лекарств в печени. Метаболизм в печени происходит: либо в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с помощью микросомальных оксидаз смешанной функции либо вне эндоплазматического ретикулума (в митохондриях) с помощью немикросомальных ферментов

БИЛЕТ 2

Фармакодинамика ЛС.

Фармакодинамика

Фармакодинамика (от греческого «pharmakon» — лекарство, «dynamikos» — сильный) — раздел фармакологии, рассматривающий совокупность эффективности лекарственных средств, механизмы их действия на организм человека, а так же взаимосвязь концентрации лекарственных веществ с достигнутым действием их на организм.

Так достигаемые эффекты отражаются в простом уравнения L + R <-> L*R, где L — это лекарство, а R — это рецептор (место приложения действия). В этом и заключается определение фармакодинамики.

Методы для изучения фармакодинамики:

Ключевой момент в методике изучения это следующие важные свойства:
а) высокая чувствительность — способность выявлять большую часть отклонений от исходного состояния, и динамику положительных изменения в организме.
б) высокая специфичность — способность редко давать «ложноположительные» результаты.
в) высокая воспроизводимость — способность стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях у одних и тех же пациентов и одинаковых условиях при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.