Всасывание. Для пожилых людей характерна прогрессирующая гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному поступлению ЛС в тонкий кишечник. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким периодом полувыведения и кислотоустойчивых ЛС. Снижение скорости всасывания может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ. У пожилых пациентов часто возникает ахлоргидрия, что может обусловить уменьшение растворимости некоторых ЛС, например тетрациклинов, и опосредованно снизить их биодоступность. Абсорбция большинства препаратов, всасывающихся посредством диффузии, остаётся практически неизменённой, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывание которых осуществляется путём активного транспорта (например, кальция, железа, витаминов и др.), может быть снижен.
Уменьшение всасывания ЛС наблюдают и при внутримышечном введении, что может стать причиной снижения скорости наступления терапевтического эффекта. Причинами этого могут быть уменьшение кровотока в скелетных мышцах и снижение физической активности пожилых пациентов.
Распределение. Гипоальбуминемия, уменьшение количества белков, связывающих ЛС, снижение мышечной массы, увеличение жировой массы, уменьшение воды в тканях изменяют распределение ЛС у пожилых и соответственно фармакокинетику ЛС (табл. 6-9). Известно возрастное уменьшение (около 20%) концентрации альбуминов вследствие снижения скорости их печёночного синтеза. Эти изменения влияют на концентрацию свободной фракции ЛС для ряда препаратов, обладающих большой связывающей способностью (фенитоин, варфарин, промедол*), что может приводить к развитию побочного действия при назначении стандартных доз.
Снижение скорости распределения большинства ЛС происходит вследствие ухудшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения величины сердечного выброса.
Метаболизм. Снижение кровоснабжения печени, её белоксинтезирующей и дезинтоксикационной функций обуславливает меньшую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых. Интенсивность реакций
I фазы метаболизма снижается с возрастом, реакции конъюгации
II фазы не изменяются. В тщательно контролируемом исследовании была выявлена значительная зависимость периода полувыведения
диазепама от возраста. В возрасте 20 лет период полувыведения составил 20 ч. Эта величина возрастала линейно и составила 90 ч у 80-лет- них пациентов (табл. 6-10) Эта закономерность увеличения периода полувыведения с возрастом сохраняется для ряда ЛС, что обусловлено снижением метаболизма, клиренса ЛС или того и другого вместе (см. табл. 6-10).
Таблица 6-9. Некоторые возрастные изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств
Таблица 6-10. Период полувыведения некоторых лекарственных средств у молодых и пожилых людей
Выведение. Выделительная функция почек с возрастом ухудшается. Это связано со снижением почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой секреции, а также с уменьшением количества
нефронов. Было установлено, что у людей, начиная с 20 лет, функция почек снижается на 10% в течение каждых последующих 10 лет жизни. Это необходимо учитывать при выборе режима дозирования ЛС, которые выводят преимущественно почки (например, пенициллин, дигоксин). У пожилых даже нормальная концентрация креатинина не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек. Учитывая неполноценность печёночного метаболизма и снижение выделительной функции почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30-50%.
