Как и у взрослых, основной орган, ответственный за метаболизм ЛС у новорождённых, - печень. Поскольку система цитохрома Р-450 становится полноценно развитой лишь к моменту рождения, она функционирует медленнее, чем у взрослых. Реакции I фазы, а также метилирования снижены при рождении. Это приводит к образованию различных метаболитов у новорождённых. Так, например, у ново- рождённых метаболизируется приблизительно 30% теофиллина в кофеин по сравнению со взрослыми. Большинство ферментов реакции I фазы достигают взрослого уровня к 6 мес, а активность алкогольдегидрогеназы появляется к 2 мес, достигая взрослого уровня к 5 годам (табл. 6-8).
Синтетические реакция II фазы отвечают за выведение эндогенных веществ и многих экзогенных. Незрелость путей глюкуронирования может привести к развитию синдрома Грея у новорождённых, получающих хлорамфеникол. Недоношенные и доношенные новорождён- ные погибают от этого синдрома из-за развития анемии и сосудистого коллапса вследствие высокой концентрации неконъюгированного хлорамфеникола, период полувыведения которого составляет у этих пациентов 26 ч, по сравнению с 4 ч у детей старшего возраста.
У новорождённых реакции конъюгации протекают интенсивнее, чем у взрослых. Например, у детей парацетамол выводится преимущественно в виде сульфатированного конъюгата, а у взрослых в виде глюкуронида. Ферменты реакция II фазы достигают взрослого уровня между 3 и 6 мес жизни.
Окислительное гидроксилирование у новорождённых (особенно у недоношенных) протекает замедленно, в связи с чем экскреция фенобарбитала, лидокаина, фенитоина и диазепама резко снижена. Так, период полувыведения диазепама уменьшается с возрастом (38-120 ч у недоношенных, 22-46 ч у доношенных новорождённых и 15-21 ч у детей в возрасте 1-2 лет). В связи с этими особенностями фармакокинетики у новорождённых отмечают значительное накопление препарата и его метаболитов при назначении диазепама беременным незадолго до родов. Интенсивность эфирного гидролиза также снижена у новорождённых, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и брадикардию у новорождённых при использовании для обезболивания родов местных анестетиков.
Помимо обусловленных возрастом физиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации ЛС у новорождённых.
Скорость метаболизма ЛС зависит также от их связывания с белками плазмы крови: например, слабое связывание фенитоина приводит к повышению скорости его метаболизма.
Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает дополнительное воздействие на биотрансформацию ЛС и соответственно влияет на силу или даже видоизменяет их фармакодинамические эффекты, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорождённых. Период полувыведения большинства ЛС удлинён в раннем детском возрасте, что определяет необходимость снижения дозы ЛС или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение периода полувыведения ЛС отмечают у недоношенных новорождённых, затем он постепенно уменьшается, составляя через 1-2 мес 50% показателя у взрослых.
Выведение. Скорость почечного кровотока, клубочковая фильтрация и канальцевая секреция снижены у доношенных и недоношенных детей. Поэтому кратность режима дозирования, особенно у новорож- дённых менее 3-4 нед, должна быть уменьшена. Так, аминогликозиды назначают каждые 8 ч детям старшего возраста, каждые 12 ч доношенным и каждые 24 ч недоношенным новорождённым. Скорость клубочковой фильтрации доношенных детей составляет около 50% взрослого уровня, достигая его к 1 году жизни. Скорость почечного кровотока достигает взрослого уровня в период от 5 до 12 мес. Зрелость функционирования канальцевой секреции приходит позже клубочковой фильтрации. У новорождённых снижено выведение органических анионов, таких, как бензилпенициллин, фуросемид, индометацин. Канальцевая секреция и реабсорбция достигают взрослого уровня к 7 годам жиз-
ни. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причиной низкой концентрации мочи у новорождённых считают не недостаток антидиуретического гормона, а низкую чувствительность рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и ренина в крови ново- рождённых - компенсаторная реакция на снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Применение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых экскреция натрия снижена. Рекомендуют избегать введения натрия в первые 3 дня жизни, а введение калия допустимо лишь при нормальном функционировании почек. Учитывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуретиков новорождённым показано, особенно при проведении инфузионной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальцы, для оказания диуретического эффекта дозу тиазидных диуретиков приходится повышать по сравнению с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида или других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции период полувыведения фуросемида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4-9 ч (у взрослых 30-70 мин).
