Побочное и токсическое действие лекарственных веществ

 

Как уже указывалось, в терапевтических дозах лекарственные вещества, помимо основного, могут оказывать и побочное действие. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.

Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого вещества, усиливаются при увеличении дозы, устраняются специфическими антагонистами.

Аллергические реакции неспецифичны (т. е. сходны для разных веществ), не зависят от доз, не устраняются специфическими антагонистами, но устраняются противоаллергическими средствами (см. главу 25).

По тяжести течения аллергические реакции делятся на:

• легкие (кожный зуд, сыпи типа крапивницы);
• средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь);
• тяжелые (анафилактический шок).

Токсическое действие лекарств возможно при случайном или преднамеренном использовании их в токсических дозах. Токсическое действие прежде всего определяется особенностями химического строения веществ и их органотропностью, т. е. способностью поражать те или иные органы и ткани. Частота и степень проявления токсических эффектов в каждом случае зависят от величины дозы, пути введения и длительности применения лекарственного вещества.

Большинство лекарств обезвреживается в печени и в свою очередь может оказывать на нее токсическое действие, поэтому при назначении ряда лекарств возможны поражения печени.

Большая часть лекарств выделяется из организма почками. Наиболее токсичные из них могут вызывать нарушения функции почек.

Многие лекарства, особенно при длительном их применении, вызывают нарушения системы крови. Эти нарушения могут проявляться в изменении продукции лейкоцитов (например, в форме лейкопении — уменьшения количества лейкоцитов), эритроцитов (анемия) или в изменениях свертывающей системы крови (увеличение или уменьшение свертывания крови).

Возможны также нарушения деятельности ЦНС, пищеварительного тракта и других органов и систем организма.

В последние годы стало известно, что лекарственные вещества, принимаемые людьми, могут оказывать влияние на их потомство. Так, например, приемы некоторых лекарств в начале беременности (особенно в первые 12 нед) могут быть причиной нарушения внутриутробного развития плода и появления врожденных уродств. Такое действие лекарственных веществ получило название — тератогенное (teras — урод; genesis — рождение).

В опытах на животных тератогенное действие было обнаружено у многих хорошо известных лекарственных веществ. В то же время, хотя некоторые из этих препаратов применяют уже десятки лет, у людей не было обнаружено их тератогенного действия. Причины такого различия окончательно не выяснены. Однако в связи с возможностью тератогенного действия в настоящее время не рекомендуется назначать лекарственные вещества в первые месяцы беременности без крайних к тому показаний.

Неблагоприятное действие веществ на эмбрион, не приводящее к появлению уродств, обозначают термином «эмбриотоксическое действие». Например, известно, что у женщин, которые курят во время беременности, рождаются дети с меньшей, чем обычно, массой тела. В данном случае имеет место эмбриотоксическое действие никотина и других веществ, которые содержатся в табачном дыме.

В более поздние сроки беременности (свыше 12 нед) неблагоприятное действие фармакологических веществ на плод, не сопровождающееся возникновением уродств, обозначают как «фетотоксическое действие» (от лат. fetus — плод)

БИЛЕТ 17

Классификация нежелательных реакций на лекарственные средства.

Нежелательные эффекты лекарственных средств (НЭЛС) - любые вредные эффекты, возникающие при применении лекарственных препаратов

Существует великое множество классификаций нежелательных лекарственных реакций. Основным принципом разделения нежелательных лекарственных реакций является разграничение их на категории А, В, С и D.

В настоящее время современному уровню знаний соответствует в большей степени классификация, в основу которой положены предложения Wade&Beely, Rawlings&Thomson, модифицированные впоследствии Royer (38). Она используется как в работе национальных и региональных центров по изучению нежелательных лекарственных реакций в разных стран, так и в Программе ВОЗ по международному мониторингу лекарств. Согласно этой классификации, нежелательные лекарственные реакции условно подразделяются на четыре типа – А, В, С и D[2].

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ, ЗАВИСИМЫЕ ОТ ДОЗЫ (ТИП А) - частые предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС, могут наблюдаться у любого индивидуума;

• Токсичность, связанная с передозировкой ЛС (гепатотоксичность высоких доз парацетамола)
• Второстепенные нежелательные лекарственные реакции (седативный эффект антигистаминных ДС)
• Вторичные нежелательные лекарственные реакции (дисбактериоз при использовании антибиотиков)
• Токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием (нежелательная лекарственная реакция при взаимодействии теофиллина с эритромицином)

 

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ, НЕ ЗАВИСИМЫЕ ОТ ДОЗЫ (ТИП В) - нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей;

· Неизвестного механизма

· Лекарственная непереносимость

· Идиосинкразия

· Гиперчувствительность (иммунологическая)

· Псевдоаллергические реакции (неиммунологические)

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ВСЛЕДСТВИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ (ТИП С) - реакции, связанные с длительной терапией

· Толерантность.

· Зависимость.

· Синдром отмены.

· Кумулятивные эффекты.

· Эффекты подавления выработки гормонов.

ОТСРОЧЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ (ТИП D)

Нежелательные лекарственные реакции можно разделить на две группы, с позиции прогнозируемости [2]:

В классификацию не входят реакции, относящиеся к событиям, совпадающим по времени с введением ЛС или с самой процедурой введения препарата, но не связанные с ЛС как таковым. Такие реакции часто ошибочно расценивают как нежелательное действие ЛС, в связи с чем больные необоснованно избегают употребления этих средств. В частности, после парентерального введения ЛС могут наблюдаться психофизиологические реакции в виде истерического невроза, гипервентиляции, вегетативно-сосудистых расстройств (обмороков). Некоторые из этих реакций представляют собой проявление скрытых психических заболеваний. Прием плацебо может вызывать развитие состояния, напоминающего анафилактический шок. Другую группу субъективных и объективных признаков называют совпадающими реакциями. Они появляются в процессе лечения болезни или на фоне приема препарата и могут быть ошибочно приписаны ЛС (например, появление вызванной вирусом экзантемы или даже крапивницы на фоне лечения антибиотиком).

В таблице 1 представлена классификация нежелательных лекарственных реакций на ЛС с последующими краткими комментариями. Представленную классификацию нежелательных лекарственных реакций следует рассматривать как рабочую. Нередко ту или иную реакцию невозможно отнести к одной из рассмотренных рубрик. Необходимо, однако, преодолеть распространенную практику отнесения любой реакции на ЛС к аллергическим [2].

БИЛЕТ 16

Особенности применения лекарственных средств у женщин детородного возраста.

Лекарственные средства во время беременности следует назначать только в случае явной необходимости. При этом необходимо учитывать следующее:- Любое лекарственное средство, применяемое беременной, даже для местного применения, не может считаться абсолютно безопасным для плода;

- Назначать лекарственное средство беременной можно лишь в том случае, если возможная польза от применяемого препарата заведомо превышает возможный вред, который может быть нанесен матери и/или плоду;

- Влияние лекарственных средств на организм беременной женщины и плода могут быть различны;

- Некоторые лекарственные средства способны оказывать отсроченное вредное влияние на организм ребенка. Так, например, если мать принимала в первом триместре беременности синтетический аналог женских половых гормонов диэтилстильбэстрол, то у девочек в возрасте 15-19 лет риск развития аденокарциономы (рака) матки значительно повышен;

- Назначение лекарственных средств беременным должно производиться под контролем фармакокинетики (особенностей распределения препарата в организме), и в случае необходимости доза и способ введения препарата должны корректироваться;

- Продолжительность действия лекарственного средства на организм плода во многих случаях значительно больше, чем на организм матери, что связано с более медленной скоростью их инактивации (разрушения) в организме плода.

Также необходимо помнить, что назначение женщинам детородного возраста лекарственных препаратов, обладающих выраженным тератогенным (способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) и эмбриотоксическим (свойством при попадании в организм матери вызывать гибель или патологические изменения зародыша) действием, должно проводиться только в случае крайней необходимости и на фоне полноценной контрацепции.

По способности оказывать эмбриотоксическое и тератогенное действие лекарственные средства делятся на 3 группы.

I группа. Лекарственные средства с высоким риском развития тератогенного и эмбриотоксического действия.

Назначение или применение этой группы лекарственных средств во время беременности требует ее прерывания.

- Иммунодепрессанты (например, азатиоприн). Эти препараты действуют не только на эмбрион, но и на женские (до 612 мес.) и мужские (до 3 мес.) половые клетки до периода зачатия, т.е. если азотиоприм был назначен небеременной женщине детородного возраста, то риск повреждающего действия на плод в случае беременности сохраняется в течение 1 года от момента окончания приема препарата.

- Противогрибковые антибиотики.

- Цитостатики (метотрексат; винкристин; фторурацил; циклофосфан) вызывают нарушение обмена фолиевой кислоты. Назначенные в ранние сроки беременности, они вызывают гибель эмбриона, а в поздние сроки беременности - вызывают деформации лицевой части черепа и нарушают его окостенение.

- Противоопухолевые антибиотики (например, рубомицин).

IIгруппа. Лекарственные средства, применение которых в первые 3-10 недель беременности в значительных процентах случаев может вызвать гибель эмбриона и/или самопроизвольный выкидыш.

- Нейролептики.

- Препараты лития.

- Антипаркинсонические препараты, обладающие центральным М-холиноблокирующим действием.

- Противосудорожные препараты (дифенин; карбамазепин).

- Нестероидные противовоспалительные средства.

- Антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин; синкумар и др.).

- Антидиабетические препараты для приема внутрь.

- Глкжокортикостероиды.

- Препараты для лечения забрлеваний щитовидной железы (мерказолил, йодиды).

- Антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины. рифампицин).

- Противомалярийные лекарственные средства (плаквенил, хингамин, припараты хинина).

- Алкоголь.

IIIгруппа. Лекарственные средства умеренного риска.

- Тришклические антидепрессанты.

-Транквилизаторы -карбаминовые эфиры пропандиола (мепробамат).

- Антипарксинсонические препараты - производные левопы.

- Препараты, содержащие женские половые гормоны - эстрогены.

- Сульфаниламиды (в том числе и бисептол).

- Препарат для лечения протозойных инфекций - метронидазол.

Конкретные рекомендации по различным группам лекарственных средств.

Лекарственные средства для наркоза. Эфир для наркоза, азота закись легко проникают через плаценту и могут вызвать угнетение дыхания плода. Их назначение для обезболивания родов и кесарева сечения не рационально. Для этой цели желательно использовать предион (см. стр, 42), который медленно проходит через плаценту и быстро метаболизируется (разрушается) организмом плода.

Снотворные средства. Барбитураты быстро проникают через плаценту. Возможно угнетение дыхательного центра. При этом их концентрация в центральной нервной системе плода выше, чем у матери. Их применение, особенно в последние недели беременности, нерационально. Беременным в качестве снотворных средств может назначаться в умеренных дозах седуксен. Однако в последние недели беременности прием седуксена следует прекратить, поскольку препарат (и другие транквилизаторы - производные бензодиазепина), также как и барбитураты, может вызвать угнетение дыхательного центра плода.

Нейролептики. Аминазин ранее широко применяли для лечения токсикоза беременных (рвота), так как он не обладает тератогенным действием (способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития). Однако препарат может вызвать ретинопатию (невоспалительное поражение сетчатки глаза) и оказать гепатотоксическое (повреждающее ткани печени) действие.

Противосудорожные препараты. Назначение дифенина беременным приблизительно в 10% случаев вызывает нарушения внутриутробного развития плода, проявляющиеся в нарушении строения лицевого нерва, аномалиях развития сердца и половых органов, отсутствии ногтей и т.д. Назначение дифенина не целесообразно. Однако, ввиду того, что отказаться при соответствующих показаниях от применения противоэпилептических средств практически не реально, менее опасным является применение фенобарбитала, бензобамила, бензонала, гексамедина или клоназепама. Вместе с тем следует помнить, что эти препараты могут вызвать коагулопатию (вид нарушения свертываемости крови) у новорожденных. Для ее профилактики назначают витамин К.

Наркотические анальгетики, например, морфин, легко проникают через плаценту, накапливаются в центральной нервной системе плода и могут вызвать угнетение его дыхательного центра. После родов это может вызвать "синдром отмены" (ухудшение самочувствия после резкого прекращения приема лекарственного средства) у новорожденного, его заторможенность, вялость. Назначение этой группы препаратов беременным нежелательно.

Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства. Эту группу препаратов беременным следует назначать с осторожностью, кратковременно и в малых дозах. На фоне их применения в поздние сроки беременности возможно перекашивание беременности (ввиду угнетения синтеза простагландинов) и, как следствие этого, ослабления родовой деятельности; кровотечения; развитие легочной гипертензии (повышения давления в легочной артерии) ввиду преждевременного закрытия баталлова протока у плода. Особенно опасны в этом плане индометацин и ортофен. К относительно безопасным препаратам можно отнести парацетамол (0.20,3 г) и ацетилсалициловую кислоту в малых дозах.

Симпатолитики. Резерпин может вызвать бронхорею (обильное выделение слизистого секрета бронхов), брадикардию (урежение пульса) плода. Новорожденные плохо сосут, наблюдается заложенность носа, склонность к гипотермии (понижению температуры тела). Однако резерпин в дозе менее 0,5 мг/кг через плаценту не проникает. Возможно его назначение в качестве антигипертензивного (понижающего артериальное давление) средства для лечения артериальной гипертензии (подъема артериального давления) у беременных (в дозе менее 0,5 мг/кг).

Антигипертензивные средства. Лечение артериальной гипертензии у беременных, как правило, начинают при подъеме диастолического ("нижнего") артериального давления в положении сидя выше 90 мм рт. ст. Кроме препаратов резерпина (см. выше) возможно использовать малые дозы клофелина, метилдофу, бетаадреноблокаторы, лучше избирательные, т.к. неизбирательные бетаблокаторы, например, пропранолол, могут вызвать повышение тонуса матки, снижение сердечного выброса, гипотрофию (недостаточное питание тканей) плаценты и плода. Кроме того, пропранолол, проходя в неизмененном виде через плаценту может вызвать у плода брадикардию (урежение пульса), гипоксию (нехватку кислорода), гипогликемию (пониженное содержание сахара в крови), гипербилирубинемию (повышеное содержания билирубина /желчного пигмента/ в крови) и т.д.

Внутримышечное введение сульфата магния в качестве антигипертензивного (понижающего артериальное давление) средства беременным перед родами может вызвать у новорожденного нервномышечную блокаду и летаргическое состояние.

Мочегонные средства. Тиазидные диуретики могут вызвать тромбоцитопению(уменьшение числа тромбоцитов в крови) и нарушения электролитного (ионного) баланса у беременной.

Спорынья и ее алкалоиды. Не рекомендуется назначать препараты, содержащие эрготамин, беременным изза возможности развития спазма (резкого сужения просвета) сосудов плаценты.

Пероральные гормональные контрацептивные средства. Эта группа препаратов обладает тератогенным действием (способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) и может вызвать у плода развитие синдрома VACTERL: нарушение развития головного мозга, сердца, пищевода, трахеи, почек, прямой кишки и конечностей.

Противорвотные лекарственные средства. Как правило, тошнота и рвота являются одним из классических симптомов беременности. Обычно это не требует медикаментозного лечения. Лишь в тех случаях, когда развивается дегидратация (обезвоживание организма), потеря веса, метаболический ацидоз (закисление крови при нарушении обмена веществ), беременным назначают пиридоксин (вит.Вб) - 50100 мг/сут. часто в комбинации с антигистаминным препаратом - блокатором Hiгистаминовых рецепторов дипразином - 1025 мг/сут. -или противорвотным препаратом метоклопрамидом - 10 мг внутримышечно или 5 мг внутривенно каждые 6 часов. Последний препарат используют, как правило, при неукротимой рвоте и лишь в поздние сроки беременности.

Витамины. Тератогенное действие (способность вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) оказывают гипо или гипервитаминозы (пониженное или чрезмерное поступление витаминов в организм).

Гиповитаминоз А вызывает расщепление твердого неба и анэнцефалию (полное или почти полное отсутствие головного мозга).

Гиповитаминоз Вз вызывает аномалию развития конечностей, расщепление твердого неба.

Гиповитаминоз С приводит к прерыванию беременности.

Гиповитаминоз Е приводит к нарушению развития и гибели эмбриона.

Недостаточность в организме фолиевой кислоты вызывает пороки развития сердечнососудистой системы и органов зрения.

Гипервитаминоз С вызывает резкое снижение проницаемости сосудов, ухудшение питания тканей, прерывание беременности.

Антикоагулянты. Антикоагулянт прямого действия гепарин не проникает через плаценту. Напротив, большинство непрямых антикоагулянтов, легко проникая через плаценту, могут вызвать геморрагии (кровотечения) плода, не вызывая геморрагии у матери. Назначение антикоагулянтов непрямого действия в Iтриместре беременности вызывает различные эмбриотоксические (свойство при попадании в организм матери вызывать гибель или патологичесекие изменения зародыша) и тератогенные (способность вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) эффекты: гипоплазию. (недоразвитие) носа, укорочение рук, атрофию глаз, катаракту (болезнь глаз, проявляющуюся частичным или полным помутнением вещества или капсулы хрусталика с понижением остроты зрения) и т.д. Гормоны передней доли гипофиза. Кортикотропин оказывает тератогенное действие (обладает способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития), проявляющееся в задержке внутриутробного развития плода, расщеплении твердого неба, гипоплазии (недоразвитии) надпочеч.чиков и т.д. Однако при системных заболеваниях соединительной ткани у матери его применяют под строгим контролем врача.

Гормоны поджелудочной железы и пероральнис сахаропонижающие препараты. Не смотря на то, что для перорг_1ьных антидиабетических препаратов эмбриотоксическое действие (свойство при попадании в организм матери вызывать гибель или патологичесекие изменения зародыша) не доказано, для лечения сахарного диабета у беременных предпочтительно применение препаратов инсулина. Следует также отметить, что противодиабетические препараты - производные сульфонилмочевины более безопасны для матери и плода, чем бигуаниды.

Препараты для лечения заболеваний щитовидной железы. Назначение этих препаратов, особенно с 4 месяца беременности, может привести к развитию у новорожденного врожденного гипотиреоидизма (понижению функции щитовидной железы).

Гормональные препараты на основе женских половых гормонов. Прием диэтилстильбэстрола на 817 неделе беременности повышает риск развития рака матки у родившихся девочек в возрасте 1519 лет. Кроме того, у них возможно нарушение разви

тия слизистой оболочки влагалища. Препараты, содержащие эстрогены и гестагены, не должны приниматься на 14 месяце беременности, так как это может вызвать нарушение развития сердца и конечностей у плода. Кроме того, эстрогены, назначенные на 1015 недели беременности, могут вызвать у мальчиков развитие псевдогермафродитизма (наличие вторичных половых признаков обоих полов, но только мужских половых желез).

Антибиотики. У плода в большей степени, чем у матери, возможно проявление токсических эффектов антибиотиков. Тетрациклин в больших дозах, назначенный в поздний срок беременности, может вызвать острую желтую дистрофию печени (нарушение функции печени в результате повреждающего воздействия антибиотиков, характеризующееся уменьшением ее размеров; при этом печень на разрезе имеет желтый цвет). Кроме того, даже небольшие дозы тетрациклина, принимаемые в этот срок, могут вызвать окрашивание зубов плода, их гипоплазию (недоразвитие), замедление развития скелета.

Стрептомицин, назначенный беременной, может вызвать у плода развитие поражений нервной системы, в частности, поражение слухового нерва, микромиелию (недоразвитие /малый размер/ спинного мозга), нарушение развития скелета.

Хотя канамицин и гентамицин в крайних случаях применяют у беременных, они также могут вызывать нарушения развития органов слуха у плода.

Сульфаниламиды. Не желательно использовать в IIIтриместре беременности сульфаниламиды, особенно длительного действия, так как они, интенсивно связываясь с белками плазмы крови, вытесняют при этом билирубин (желчный пигмент), что может привести к развитию желтухи у новорожденных. Кроме того, сульфаниламиды, а также нитрофураны могут вызвать у новорожденных гемолнтическую анемию (снижение содержания гемоглобина в крови вследствие повышенного распада эритроцитов).

Нежелательно назначать беременным бисептол, так как он может нарушать обмен фолиевой кислоты как в организме матери, так и плода.

Ниже приведены химиотерапевтические лекарственные средства, применение которых после консультации с врачом допустимо во время беременности:

- I- IIIи IXмесяцы беременности: антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, линкомииин, фузидин;

- VVIIIмесяцы беременности: антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, линкомицин, фузидин, бисептол, нитрофураны, кислота налидиксовая.

Не следует во время беременности применять следующие химиотерапевтических средств: амикацин, гентамицин, гризеофульвин, канамицин, кетоконазол, латамоксеф, тетрациклины, тобрамицин.

Лекарственные средства для лечения протозойных инфекций. Метронидазол не назначают в Iтриместре беременности ввиду эмбриотоксичности (свойства при попадании в организм матери вызывать гибель или патологичесекие изменения зародыша) препарата.

Противомалярийные препараты, содержащие хинин, не только могут привести к самопроизвольному прерыванию беременности, но и вызвать тромбоцитопению (уменьшение числа тромбоцитов в крови) у плода, а противомалярийный препарат хингамин - ретинопатию (невоспалительное поражение сетчатки глаза) и нарушение развития органов слуха.

Особенности применения лекарственных средств у кормящих матерей.

Подавляющее большинство лекарственных средств, применяемых кормящими матерями, выделяются с молоком и, как следствие этого, попадают в организм новорожденного. Хотя, как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери составляет 12% от дозы препарата, принятой матерью, даже эти небольшие количества лекарственных веществ в материнском молоке могут оказать нежелательное, а нередко и вредное, опасное для жизни ребенка действие.

Принимая лекарственное средство, кормящая мать должна хорошо понимать, что:

-не следует принимать никаких лекарственных средств кроме тех, которые назначил ей врач;

- по мере возможности необходимо пытаться заменить лекарственный препарат, хорошо проникающий в молоко, препаратом близкого действия, который плохо или вообще не проникает в молоко и, тем самым, не оказывает вредного влияния на организм ребенка;

- влияние на организм ребенка лекарственных средств, поступающих к нему с молоком матери при длительном и коротком курсах лечения, различно;

- прием лекарственных средств во время кормления или сразу же после него снижает концентрацию препарата в молоке матери;

- в случае приема лекарственного средства 1 раз в сутки, препарат рационально принимать вечером, а ночное кормление грудью заменить кормлением сцеженным перед приемом лекарственного средства молоком;

- мать должна знать, что при первых, даже незначительных признаках появления осложнений у ребенка, прием препарата или кормление грудью необходимо прекратить во избежание накопления препарата в организме ребенка и развития тяжелых осложнений. Необходимо проконсультироваться с врачом.

Кроме того, необходимо получить отчетливый ответ на вопрос о том, что более вредно для здоровья ребенка -

ухудшение состояния матери или назначение ей лекарственного препарата. В тех случаях, когда лечение необходимо, а известно, что назначенное лекарственное средство, выделяясь с молоком, может оказать вредное влияние на организм ребенка, необходимо перейти на искусственное вскармливание.

К абсолютно противопоказанным кормящим матерям лекарственным средствам можно отнести следующие препараты: антибиотики группы тетрациклина; антикоагулянты непрямого действия; бромокриптин; клофелин; левомицетин; лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний; метронидазол; налидиксовая кислота; плаквенил; препараты для лечения щитовидной железы, содержащие йод; препараты золота; препараты лития; резерпин; циметидин.

Не желательно назначать такие препараты, как ацедипрол; бутамид; вермокс; дифенин; карбамазепин; мепробамат; морфин; препараты, содержащие бром; препараты, содержащие резерпин; слабительные средства; фенамин; хлорпропамид; эрготамин.

После консультации с врачом и под постоянным контролем состояния ребенка кормящим матерям можно применять следующие препараты: антагонисты кальция; антибиотики: линкомицин, олеандомицин, пенициллины, эритромицин; витамины; гепарин; дигоксин; инсулин; кофеин; мочегонные средства; орципреналин; пропранолол; строфантин; фенотерол; фурадонин; цефалоспорин.

БИЛЕТ 15

Взаимодействие ЛС с алкоголем и пищей. Клиническое значение.

Употребляя алкоголь, большое число людей одновременно принимают различные лекарственные препараты. Такая ситуация для любого человека чревата непредсказуемым развитием дальнейших событий.

 

В современной медицине существует проблема так называемой лекарственной безопасности, связанная с изучением взаимодействия лекарств в организме. Установлено, что в результате этого взаимодействия происходит:

· изменение рН крови;

· изменение транспортных систем лекарств;

· связывание лекарств с белками;

· нарушение метаболизма лекарств (усиление, угнетение);

· нарушение экскреции (выведения) лекарств из организма.

Взаимодействие алкоголя и лекарственных препаратов лишь частный случай этой проблемы, поскольку алкоголь сам по себе является активным фармакологическим агентом, а не просто пищевым продуктом, о чем следует всегда помнить.

Дело в том, что содержащийся в алкоголе этиловый спирт, или этанол, подвергается в организме ряду превращений (биотрансформациям) с участием биологически активных веществ (ферментов), являющихся катализаторами большинства химических процессов.

На первом этапе при помощи фермента алкогольгидрогеназы спирт окисляется до ацетальдегида. Если этот процесс замедлить, а это можно сделать, например, используя анальгетик метамизол натрия (анальгин), то устойчивость к алкоголю снижается, опьянение наступает быстрее и проходит в более тяжелой форме.

На следующем этапе под действием фермента альдегиддегидрогеназы аце-тальдегид превращается в уксусную кислоту, которая активно используется организмом в обмене веществ. Чем быстрее происходит эта биотрансформация, тем меньше вредное влияние альдегида, а тем самым и алкоголя, так как именно ацетальдегид отравляет организм, накапливаясь в крови.

На использовании этого механизма основан один из методов лечения алкоголизма. Больному дают препараты, содержащие дисулыфирам (Тетурам, Эспераль и др.) или цианамид, которые блокируют действие альдегиддегидрогеназы. За счет этого превращение этанола останавливается на этапе образования ацетальдегида, который собственно и вызывает отравление. В результате рюмка спиртного превращается в рюмку яда, а у человека закрепляется отрицательная связь между принятием спиртного и отравлением.

Аналогично проявляются последствия одновременного приема алкоголя и таких препаратов, как цефалоспориновые антибиотики, хлорамфеникол, гризеофульвин, сульфаниламидные препараты. Они выражаются в появлении головной боли, покраснении кожных покровов, тошноте или рвоте, головокружении, то есть ассоциируются с отравлением.

Известно необычное взаимодействие алкоголя с клонидином (содержащимся в таких препаратах, как Клофелин, Гемитон и др.), которое приводит к глубокому сну, причем впоследствии человек не помнит того, что с ним происходило.

Алкоголь усиливает действие препаратов, угнетающих функцию ЦНС: противосудорожных, антигистаминных, снотворных, наркотических, анальгетиков, транквилизаторов и др. Это происходит за счет того, что спирты являются хорошими растворителями для жиров – компонентов клеточных мембран, которые выступают в качестве барьеров на пути проникновения веществ в клетку. В результате действие указанных выше лекарственных препаратов значительно усиливается, что провоцирует нарушения умственной деятельности, двигательной активности и координации, усугубляет сонливость, сердцебиение, головную боль, резко влияет на артериальное давление. Описаны многочисленные случаи смерти при одновременном приеме алкоголя и барбитуратов.

Также опасно принимать алкоголь на фоне действия стимуляторов ЦНС – антидепрессантов. Прежде всего, он несовместим с теми, которые ингибируют фермент моноаминоксидазу, разрушающую адреналин. Одновременный прием алкоголя, стимулирующего выделение адреналина, с этим типом антидепрессантов приводит к опасному учащению работы сердца, спазмам сосудов и повышению артериального давления.

Для лечения больных сахарным диабетом в последние годы широко назначают синтетические противодиабетические средства (производные сульфонилмочевины и бигуаниды). Как правило, пациенты, страдающие сахарным диабетом, принимают назначенные им средства годами и иногда возможна ситуация, когда их прием совпадает с приемом алкоголя. Подобное сочетание чревато усилением гипогликемического действия со всеми вытекающими опасными последствиями. Дело в том, что алкоголь вызывает изменение уровня сахара в крови, причем сначала его содержание повышается, а затем падает, что вдвойне опасно для больных сахарным диабетом. Во-первых, резкое снижение содержание сахара в крови может привести к потере сознания. Во-вторых, сульфаниламидные препараты, назначаемые диабетикам, подавляют альдегиддегидрогеназу, что приводит к накоплению в крови токсичного ацетальдегида.

Есть категория людей, вынужденных ежедневно принимать определенное количество антикоагулянтов (кумариновый ряд) – препаратов, снижающих свертываемость крови, для уменьшения вероятности образования тромбов в сосудах. После обнаружения у аспирина способности снижать агрегацию кровяных пластинок (профилактика тромбозов), его часто назначают в дозах 2-3 г ежедневно, однако одновременный прием алкоголя при этом увеличивает опасность образования язв в желудочно-кишечном тракте вплоть до кровотечений и других тяжелых геморрагических явлений.

Прием алкоголя по своему физиологическому действию сопоставим со стрессовой ситуацией, так как в обоих случаях происходит активизация работы надпочечников и дополнительная выработка гормонов (кортизона, альдостерона и др.) При регулярном потреблении алкоголя организм как бы начинает жить в условиях постоянного стресса, что изменяет характер его реактивности по отношению к лекарствам. Так, например, лечебные дозы гормональных препаратов в этом случае могут вызывать эффект передозировки. Опасным становится использование эфедрина, нафазолина, ксилометазолина и других адренергических средств (реагирующих с рецепторами адреналина и вызывающих сосудосуживающий эффект) при лечении насморка, так как алкоголь повышает чувствительность сосудов сердца к адреналину. По этой же причине применение сердечных гликозидов на фоне употребления алкоголя может вызвать нарушение ритма сердца. Меняется действие нитроглицерина, мочегонных средств.

Спектр лекарств, эффект комбинирования которых с алкоголем негативен или попросту опасен, чрезвычайно разнообразен.

Прием алкоголя при использовании противоглистного средства Вермина, весьма активного при лечении аскаридоза, анкилостоматозов и других нематодоз, опасен тем, что в этом случае существенно ускоряется всасывание этого лекарства и во много раз усиливается побочное токсическое действие.

Взаимодействие антибиотиков и алкоголя приводит к искажению их основного действия и снижению их эффекта.

Прием ряда препаратов (фенацетин, бутадин, фуразолидон и др.) при употреблении спиртного может сопровождаться ощущениями, которые обычно возникают у лиц, проходящих курс лечения от алкоголизма и принимающих Тетурам: чувством беспокойства, жара в области лица, пульсирующей головной болью, снижением артериального давления, чувством жажды, затрудненностью дыхания, тошнотой, рвотой, потоотделением и др.

Анекдот:
Прошлой ночью меня лишили прав за вождение в пьяном виде. В оправдание могу сказать, что я даже не знал, что был в тот момент за рулем.

При изучении вопросов безопасности применения лекарственных средств обычно особое внимание уделяют их взаимодействию с компонентами, которые входят в состав пищи (Викторов А.П. и соавт., 1991; 2000).

На уровне всасывания лекарственных веществ в ЖКТ влияние пищи может быть связано с:

¦ образованием комплексов с лекарственными препаратами, изменением рН желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

¦ перераспределением лекарственных препаратов между химусом и просветом ЖКТ;

¦ конкуренцией из-за одинаковых транспортных систем из просвета кишечника в кровь.

Подобные взаимодействия влияют на скорость и степень абсорбции лекарственных препаратов, что приводит к изменению их максимальной концентрации в плазме крови или времени ее достижения.

Если бы взаимодействие отмечали только на этапе всасывания лекарственных веществ из ЖКТ, то его можно было бы избежать, применяя лекарственные препараты между приемами пищи или используя парентеральные пути введения. Однако многие пищевые продукты не только влияют на биодоступность и скорость всасывания лекарственных препаратов в ЖКТ, но и могут выступать в качестве индукторов/ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Так, своеобразной сенсацией явилось открытие влияния грейпфрутового сока на активность системы цитохрома Р450. Пища может содержать витамины (А, Е, В6 и др.) и микроэлементы (8е, Си, 2п и др.), являющиеся кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Углеводы, липиды, этиловый спирт являются индукторами или конкурентными ингибиторами ферментов первой фазы метаболизма.

Однако, как свидетельствует практика, большинство лечащих врачей не учитывают взаимодействия лекарственных препаратов с пищей в тех случаях, когда оно возникает на уровне всасывания. При этом пища может как увеличивать, так и уменьшать скорость всасывания и биодоступность лекарственных веществ в ЖКТ. Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей может снизить эффективность проводимой терапии и повысить вероятность развития побочных реакций, особенно у пациентов групп риска и принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном.

Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей чаще всего выявляют при пероральном введении лекарственных средств. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, может приводить к изменению свойств лекарственных веществ или наполнителя, входящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содержанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина, лекарственных средств с высокой молекулярной массой (например спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин и др.), которые лучше растворяются в химусе.

В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарственного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2—3 ч после приема пищи. С одной стороны, пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирорастворимых лекарственных веществ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.). С другой стороны, смешивание ряда лекарственных средств с пищей может приводить к замедлению их всасывания. К подобным лекарственным средствам относят: дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин.

После приема пищи рН кишечника становится >7,0. Поэтому, если в этот период прибыми кислотами, то наблюдается повышенная инактивация их кишечным соком. К подобным лекарственным веществам относят ампициллин, тетрациклины, напроксен, ацетилсалициловую кислоту, каптоприл и др. (табл. 5.14).

Таблица 5.14