Распределение лекарств в биологических жидкостях, органах и тканях здорового и больного человека в значительной степени зависит от абсорбции и способности лекарств проникать через биологические мембраны внутрь тканей, клеток и субклеточных структур.
Важное значение имеет способность лекарственных средств растворяться в липидах; создаются значительные тканевые депо вводимых лекарств, развиваются явления кумуляции. Наряду с веществами, относительно равномерно распределяющимися в тканях (этиловый спирт, мочевина, амидопирин, диметилсульфоксид), существуют вещества, избирательно накапливающиеся в жировой ткани, например барбитураты (в частности, тиопентал).
Способность лекарств накапливаться в жировой ткани определяется коэффициентом распределения лекарственного средства в системе липид/вода; в качестве липидной фазы обычно используют октанол, хлороформ, циклогексан.
При наличии в организме человека чрезвычайно больших количеств нейтрального жира (при ожирении до 50 % массы тела) серьезным фармакокинетическим фактором является депонирование лекарств в адипоцитах жировой ткани; в этих случаях определяют объем распределения лекарства по формуле:
Vp=D/C;
где Vр — объем распределения (л/кг),
D — доза лекарственного средства (в молярных или массовых единицах на 1 кг массы),
С — концентрация лекарственного средства в крови (моль/л).
Vр порядка 0,05 л/кг означает, что лекарство находится главным образом в плазме крови. Более высокие показатели свидетельствуют о распределении лекарства в дополнительных пространствах (компарт-мснтах), в частности о связывании его белками плазмы крови и эритроцитами, распределении во внеклеточном и внутриклеточном пространствах и избирательном накоплении в определенных тканях. Приведенные объемы распределения относятся к условиям установившегося в организме равновесия. Особенно активно связывают лекарственные средства сывороточные альбумины, количество которых у здорового человека составляет около 50 г/л. В меньшей степени происходит связывание лекарств а- и β-глобулинами.
В связывании лекарственных средств принимают участие полярные функциональные группы молекул альбуминов: кислотные (карбоксильные группы аспарагиновой и глутаминовой кислот) и основные (аминогруппы аргинина, лизина, гистидина). Кроме электростатических сил, в связывании лекарственных средств альбуминами принимают участие водородные и гидрофобные взаимодействия. Особенно активно связываются с альбуминами лекарственные средства кислотного происхождения.
Наряду с неспецифическим связыванием с альбуминами и глобулинами, м некоторых лекарствах (в основном в натуральных биологически активных веществах) содержатся специфические связывающие белки. Так, цианокобаламин связывается с транскобаламином, гормоны— со специфическими транспортными белками, ионы железа — с трансферрином, ионы меди — с церулоплазмином.
Из-за связывания с белками крови лекарственные средства не могут проникать в биофазу, взаимодействовать с рецепторами и оказывать фармакодинамическое действие. Поэтому гипопротеинемии могут сопровождаться усилением специфической активности и токсичности лекарственных препаратов вследствие увеличения их эффективной концентрации в организме. Такая ситуация возможна при тяжелых вирусных и токсических гепатитах с нарушением биосинтеза альбуминов в гепатоцитах, полном и белковом голодании, различных формах гипотрофии у детей.
Поскольку связывание лекарственных средств с альбуминами плазмы крови является неспецифическим, возможна конкуренция между различными лекарственными средствами за участки связывания. При этом введение, например, антимикробных сульфаниламидных препаратов может приводить к вытеснению из комплекса с белками антидиабетических сульфамидов (бутамида, хлорпропамида), бензилпенициллина, непрямого антикоагулянта дикумарина, усиливая фармакодинамическое действие последних.
Накопление лекарственных средств в определенных органах и тканях может оказывать специфическое фармакодинамическое действие только при наличии в данной ткани внутриклеточных рецепторов, с которыми может взаимодействовать лекарство или биологически активное вещество. Так, например, эффект катехоламинов, или пептидных гормонов, может проявляться лишь при взаимодействии этих веществ с аденилатциклазой наружной плазматической мембраны, стероидных гормонов и их синтетических аналогов — при связывании стероидов с внутриклеточными рецепторами, рилизинг-факторов гипоталамуса и тронных гормонов гипофиза — при взаимодействии этих биологически активных веществ с соответствующими клетками-мишенями.
Факторы, влияющие на распределение.
Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются: 1) растворимость в липидах,
2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока.
БИЛЕт 31
Виды доз лекарственных средств. Принципы дозирования
Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.
Виды доз:
а) разовая доза – количество вещества на один прием
б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов
в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения
г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).
д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.
е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F
ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * DT)/F
Единицы дозирования ЛС:
1) в граммах или долях грамма ЛС
2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м2)
Цели дозирования ЛС:
1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью
2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС
Способы введения ЛС: 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)
Варианты введения ЛС:
а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям
б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.
Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.
Билет 30
Зависимость концентраций лекарственного средства в крови и скорости наступления эффекта от пути введения
Действие лекарственных средств с лечебной и профилактическими целями начинается с момента их введения в организм или нанесения на слизистые оболочки и поверхности тела. От путей введения зависит скорость наступления эффекта действия лекарственного вещества, его выраженность и продолжительность. Поэтому выбор пути введения лекарственного средства является одним из ответственных моментов в деятельности ветеринарного специалиста.
Билет 29
Оригинальные лекарственные препараты и дженерики. Преимущества и недостатки.
Оригинальный препарат – это новое, впервые синтезированное и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок, а на разработку, клинические испытания, производство и внедрение которого на рынок затрачены значительные интеллектуальные и материальные ресурсы.
К несравнимым преимуществам относятся:
1. безопасность, эффективность
2. тщательность производственного контроля
3. доказанные клинические и лабораторные исследования
4. известность фирмы-производителя, часто лидера по производству и разработке лекарственных средств
5. выраженность результата лечения
